187807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív penémek előállítására
187.807 2 til-terc-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, 2,2,2- triklôr-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, p-bróm-fenacil-, trifenil-metil- vagy piranilcsoport, a) - a PG védőcsoporttól megszabadítunk,- a kapott (XIII) általános képletü vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, aa) - egy (R2)20 általános képletü anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletü acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletü izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, és- a kapott (XIV) általános képletü vegyületet, a képletben R,, R2 és R jelentése a fenti, nitrogénatmoszférában 80-150 °C közötti hőmérsékleten inert oldószer jelenlétében cilizáljuk, vagy ab) - nitrogénatmoszférában 80-150 °C közötti hőmérsékleten inert oldószer jelenlétében ciklizáljuk, és- a kapott (XVI) általános képletü vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy (R2)20 általános képletü anhidriddel, vagy egy R2C! általános képletü acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletü izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, b) - nitrogénatmoszférában 80-150 °C közötti hőmérsékleten inert oldószer jelenlétében ciklizálunk,- a kapott (XV) általános képletü vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, a PG védőcsoporttól megszabadítjuk, és- a kapott (XVI) általános képletü vegyületet, a képletben Rj és R jelentése a fenti, egy (R2)20 általános képletü anhidriddel vagy egy R2C1 általános képletü acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletü izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti. A (X) általános képletü vegyületekhez vezető első lépés a (II) általános képletü vegyületek (előállítás: 2 043 639 számú brit szabadalmi leírás) hidroxilcsoportjainak védőcsoporttal történő megvédését tartalmazza, majd a kapott (III) általános képletű vegyületekben a szulfoxidcsoport redukcióját, a kapott (IV) általános képletü vegyületek mindkét kettőskötésének ózonhasítását a kapott (IVa) általános képletü vegyületek nitrogén-szubsztituensének metanolízisét és a kapott (V) általános képletü vegyületek és a CHOCOOR általános képletü glioxilsav-észterek kondenzációját tartalmazza, a képletben R jelentése a fenti. A redukció elvégezhető foszfor-tribromiddal -40 “C és - 20 °C közötti hőmérsékleten alkalmas oldószerben, így vízmentes dimetil-formamidban. Az ózonhasítást — 80 °C és - 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük alkalmas oldószerben, így dietiléterben, metanolban vagy előnyösen diklór-metánban. A metanolízist előnyösen szilikagél jelenlétében vagy katalitikus mennyiségű erős bázis, így nátrium-metilát jelenlétében végezzük. Az (V) általános képletü vegyület és a glioxilsav-észter kondenzálását célszerűen magasabb hőmérsékleten, így 70-100 *C közötti hőmérsékleten szerves oldószerben, így benzolban vagy toluolban végezzük. A (X) általános képletü vegyületek (XII) általános képletü vegyületekké történő átalakításának együttes reakciósorozata felöleli a (X) általános képletü vegyületek klórozását és a kapott (XI) általános képletü vegyületek és a trifenil-foszfin reakcióját. A klórozást célszerűen tionil-kloriddal végezzük - 20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten inert oldószerben, így például tetrahidrofuránban. A trifenil-foszfinos reakciót 30-60 °C közötti, előnyösen 40 °C hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban bázis, így piridin vagy lutidin jelenlétében. Elvégezhető azonban szilikagél jelenlétében is környezeti hőmérsékleten néhány órás reakcióidővel. A (XI) általános képletü vegyületektől az (I) általános képletü vegyületekig vezető mindhárom út három lépésből áll: ciklizálás, a PG védőcsoport eltávolítása és a kívánt R2 csoport bevezetése. Természetesen az R2 csoport bevezetése a védőcsoport eltávolítását követi és a három út csak abban különbözik, hogy a ciklizálást első, második vagy harmadik lépésként végezzük. A ciklizálást nitrogénatmoszféra alatt 80-150 °C hőmérsékletű melegítéssel végezzük inert oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban. A PG védőcsoport eltávolításának körülményei a PG védőcsoport fajtájától függenek. Az R2 csoport a fenti meghatározásnak megfelelően bevihető egy (R2)20 vagy R2C1 általános képletü anhidriddel vagy acil-kloriddal, ahol R2 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, izocianáttal, így triklór-acetil-izocianáttal, vagy klórszulfonii-izocianáttal [ami olyan (I) általános képletü vegyülethez vezet, melynek képletében R2 jelentése karbamoil- vagy szubsztituájt karbamoilcsoport]; vagy 1-5 szénatomos diazoalkánnal. Ha a kívánt (I) általános képletü vegyületben R2 jelentése hidrogénatom, a ciklizálást a (XII) általános képletü vegyületből kiinduló három út első vagy második lépése és az R2 csoport bevitele elmarad. Ez azért van így, mert a (XVI) általános képletű vegyület azonos azzal az (I) általános képletü vegyülettel, melynek képletében R2 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás két jellemzője további megjegyzéseket igényel: az 5-heIyzetű szénatom, melynek R-konfigurációja „az egyetlen lényeges sztereokémiái követelmény az antibiotikus hatékonysághoz” (H. R. Pfaendler, J. Costeli, R. B. Woodward: J. Am. Chem. Soc. 101, 6306, 1979), megtartja konfigurációját a (II) általános képletü vegyülettől az (I) általános képletü vegyületig. A szén-kén-kötés egyik lépésben sem szakad meg. Az R2 csoportot továbbá csak a szintézis késői szakaszában vezetjük be, így lehetőség nyílik egy sor (I) általános képletü vegyület előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással, valamint ß-laktamázt gátló hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 3
