187807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív penémek előállítására
1 187,807 2 leteket a 2 043 639. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárást a következő példák világítják meg közelebbről, melyekben PNB jelentése p-nitro-benzilcsoport. TBDPS jelentése a tercbu ti 1-di fen il-szili lesöpört és TBDMS jelentése a terc-butil-dimetíl-szililcsoport. 1. példa 4R-terc-Butil-difenil-szililoxi-acetil-tio-3S-[ IR-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etilJ-l-( l-p-nitrobenziloxi-karbonil- I-hidroxi-metil) -azetidin-2-on (B2. reakcióvázlat) 3,11 g (5 mmól) 4R-terc-butil-difenil-szililoxiacetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxí-karboniloxietil]-azetidin-2-on és 3,20 g (12,5 mmól) p-nitrobenzil-glioxilát 100 ml benzolos oldatát visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval szinte teljesen (5 ml) eltávolítjuk. Ezt 2 órán keresztül végezzük, majd a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán), miközben a karbinolamid epimer keverékét kapjuk. 2. példa 4 R-tere Butildifenil-szililoxi~acetil-tio~3S-[lRpnitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-( 1-p-nitrobenziloxi-karbonil- 1 -klór-met il ) -azetidin-2-on (B3. reakcióvázlat) 3,5 g (4,2 mmól) 4R-terc-butil-difenil-sziliIoxiacetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benzilóxi-karboniloxietil]-1 -( 1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-1 -hidroximetil)-azetidin-2-on száraz tetrahidro-furános oldatához kevertetés közben 0 °C és — 5 °C közötti hőmérsékleten 0,48 ml (9 mmól) piridint és 0,43 ml (6 mmól) tionil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 0,5 óra múlva leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, miközben a klór-észter sárga gumi formájában válik ki. 3. példa 4R-terc- Butil-difenil-szililoxi-acetil~tio-3S-[ IR-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil']-!-( 1-p-nitrobenziloxi-karbonil-I-trif enil-f oszf oránilidén-metil )azetidin-2-on (B4. reakcióvázlat) 4R-terc-Butil-difenil-szililoxi-acetil-tio-3-[lR-pnitro-benziloxí-karboniloxi-etil]-1 -( 1 -p-nitrobenziloxi-karbonil-l-klór-metil)-azetidin-2-on (előállítás a 4. példa szerint) tetrahidro-furános oldatához 2,2 g (8,5 mmól) Ph3P és 20 g sziligagélt adunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott port 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a port egy oszlopra visszük fel és a foszforánt ciklohexán/etilacetát eleggyel eluáljuk, miközben 3,2 g cím szerinti terméket kapunk világossárga hab alakjában. 4. példa 4R-Hidroxi-acetil-3S-[ 1 R-p-nitro-benzíloxi- A arboniloxi-etilJ-I-í 1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-1-trifenil-foszforánilidén-metil ) tidin-2-on (B5. reakcióvázlat) 4 ml trifluor-ecetsavat 1,07 g (1 mmól) 4R-tercbutil-difenil-szililoxí-acetil-tio-3S-( 1 R-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-1 -( 1 -p-nitro-benziloxikarbonil-1-trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-on 50 ml etil-acetátos oldatához adagolunk. 15 perc után az oldószert eltávolítjuk, 50 ml toluoh ad mk hozzá és az oldószert ismételten lepároljuk, miközben 1,3 g foszfóniumsó keletkezik, amelyet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 4 ekvivalens tett abutil-ammónium-fluoriddal (TBAF) kezelünk. 1 óra eltelte után a keveréket bepároljuk, 50 ni etil-acetátban oldjuk és háromszor 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (ciklohexán/etil-acetát) kromatografáljuk, miközben 0,75 g cím szerinti terméket kapunk hab alakjában. 5. példa p-N'tro~benzil~5R-2-hidroxi-metil-6S-[ lR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]~2~penem-3~karboxilát (B6. reakcióvázlat) 0,6 g 4R-hidroxi-acetiI-tio-3S-[lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -( 1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 200 ml toluolban és katalitikus mennyiségű hidrokinonnal 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, amikor is toluol/etil-acetát eleggyel eluálunk. Ily módon 0,42 g cím szerinti terméket kapunk. UV: (EtOH 95%) 260 nm (e 19 100), 319 nm (e 8400) IR: ymix (CHCI3) 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580 cm’' PMR (CDCI3): 1,51 (3H, d, J = 7Hz), 3,99 (1H, dd, J —2, 7,5Hz), 4,69 (2H, széles s), 5,15 (1H, m), 5,23 és 5,46 (2H, ABq centrumok, J= !4Hz), 5,26 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 2Hz), 7,51 (2H, d, J - 8Hz), 7,61 (2H, d, J = 8Hz), 8,20 (4H, d, J = 8Hz0) 6. példa p-Nitro-benzil-5R-2-terc-butil~difenil-szililoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
