187807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív penémek előállítására
1 187.807 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű peném-származékok és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket, a vegyületek előállítását, valamint széles spektrumú antibakteriális és ß-laktamäzt gátló hatását a 2 043 639 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Az ismertetett szintézis az (A) intermedierből indul ki, amely már tartalmazza az előállítandó peném-származékra jellemző R2 csoportot (C reakcióvázlat). Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként használt (A) intermedier előállítása nehézkes, és csak hat lépcsős kémiai reakciósorozattal lehetséges. Az eljárás további hátránya, hogy egy kiindulási anyagból csak egy konkrét penémszármazék állítható elő. Felismertük, hogy számos peném-származék állítható elő ugyanabból a kiindulási anyagból, ha a szintézis során egy (XII) általános képletű vegyületből indulunk ki, és a végtermékre jellemző R2 csoportot csak a szintézist záró utolsó reakciók egyikében visszük be. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű peném-származékok és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, a képletben R jelentése p-nitro-benzil-csoport és gyógyászatilag elfogadható kation, R, jelentése hidroxilcsoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelynek hidroxilcsoportja p-nítro-benzil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, R2 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport. A 6-helyzetű szubsztituens vagy a- vagy ß-orientációjú lehet, ezek közül az a-orientáció az előnyösebb. Ha Rí jelentése rövid szénláncú hidroxi-alkilcsoport, akkor a hidroxilcsoportot hordozó szénatom térállása mind R, mind S lehet, előnyösen azonban R. Az 5-helyzetű szénatom térállása mindig R. Ha R2 jelentése alkanoilcsoport, akkor az előnyösen acetilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető. Az A reakcióvázlatban Ac jelentése acetilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport és PG jelentése egy védőcsoport, előnyösen p-nitrobenziloxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, p-bróm-fenacil-, trifenilmetil- vagy piranilcsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (A) - egy (II) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy PG védőcsoporttal védjük, PG jelentése védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szili-, 2,2,2- triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, pbróm-fenacil-, trifenil-metil- vagy piranilcsoport,- a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, foszfor-tribromiddal redukáljuk,- a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, oldószer jelenlétében - 80 és - 50 *C közötti hőmérsékleten ózonnal hasítjuk,- a kapott (IVa) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, szilikagél jelenlétében metanolizáljuk,- a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben R, jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, egy CHOCOOR általános képletű vegyülettel, a képletben R jelentése a fenti, 70-100 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,- a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, klórozzuk,- i kapott (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, trifenil-foszfinnal 30-60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,- a kapott (XII) általános képletű vegyületet, a képletben Rí és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti a) - a PG védőcsoporttól megszabadítjuk,- a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, aa) - egy (R2)20 általános képletű anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, és- a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képle ben R,, R2 és R jelentése a fenti, nitrogénatmoszí érában 80-150 °C közötti hőmérsékleten inert oldószer jelenlétében ciklizáljuk, vagy ab) - nitrogénatmoszférában 80—150 °C közötti hőmé rsékleten inert oldószer jelenlétében ciklizáljuk, é>- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy (R2)20 általános képletű anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, b) - nitrogénatmoszférában 80-150 °C közötti hőmérsékleten inert oldószer jelenlétében ciklizáljuk,- a kapott (XV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, a PG védőcsoporttól megszabadítjuk, és- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy (R2)20 általános képletű anhidriddel vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, (B) egy (XII) általános képletű vegyület, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
