187806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-acetofenon-származékok előállítására
1 187.806 2 A találmány tárgya javított eljárás (I) általános képletü a-(3,4-dimctoxi-fenetil-amino)-acetofenonszármazékok - ahol a képletben R (feni l-( 1-4- szénatomos alkilj-csoportot jelent - előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek fontos intermedierek gyógyászati hatóanyagok szintézisében. így például az (I) általános képletű vegyületek a vércukorszint csökkentő a-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino-metil)-2-hidroxi-benzilalkohol és a 4 032 575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, tartós cardiotonicus hatású a-(3,4-dimetoxi-fenetilamino-metil)-4-hidroxi-benzil-aíkohol szintézisének intermedierjei. A szakirodalomból ismeretes, hogy az (I) általános képletü vegyületek egyebek között valamely (II) általános képletü halogén-acetofenon származék - ahol a képletben X jelentése halogénatom és R jelentése a fenti - és 3,4-dimetoxi-fenetil-amin (III) kondenzációjával állíthatók elő. Az eljárás hátránya, hogyha a reagáltatást a hagyományos, szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében végezzük, csak igen kis kitermelés érhető el. A kitermelés fokozása céljából ezért a (III) képletü amint nagy feleslegben kell használni, és így az amin mind kiindulási anyagként, mind savmegkötőszerként szolgál. Ha azonban az említett kondenzációt a (III) képletű amin feleslegének a jelenlétében végezzük, ez szintén hátrányos, mert a (III) képletü amin ára igen magas, ezért annak visszanyerésére további műveletet kell beiktatni a reakciósorba, továbbá mellékreakciók lépnek fel a keletkezett (I) általános képletü végtermék és a (II) általános képletü vegyület között. Ezek a mellékreakciók a (II) általános képletü vegyületnek a (III) képletü vegyülethez történő fokozatos, óvatos adagolásával kiküszöbölhetők, de ez utóbbi esetben a (II) általános képletü vegyület irritáló és korroziv tulajdonsága következtében a reagáltatást végző személyek mindig veszélynek vannak kitéve. A találmány feladata gazdaságos és ipari méretben alkalmazható eljárás kidolgozása az (I) általános képletü acetofenon-származékok előállítására, amely eljárással az (I) általános képletü acetofenon-származékok jó kitermeléssel, mellékreakciók és veszélyes műveletek nélkül állíthatók elő. A találmány értelmében az (I) általános képletü a-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-acetofenon-származékokat a (II) általános képletü halogén-acetofenon-származék és a (III) képletü 3,4-dimetoxifenetil-amin kondenzációjával kétfázisú, nem hidrofil szerves oldószerből és vízből álló oldószerrendszerben állítjuk elő savmegkötőszer jelenlétében. A találmány szerinti eljárásban jól használható savmegkötőszerek az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, az alkáíiföldfém-hidroxidok, igy a kalcium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát és az alkálifém-hidrogénkarbonátok, így a nátrium-hidrogénkarbonát vagy a kálium-hidrogénkarbonát. (II) általános képletü vegyületként előnyösen az X helyén brómatomot hordozó vegyületek alkalmazhatók. Előnyös továbbá, ha a (II) általános képletü vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1.1- 3 mól savmegkötőszert alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban nem hidrofil, szerves oldószerként bármely olyan közömbös, szerves oldószer alkalmazható, amely oldja a (II) általános képletü vegyületet és vízzel nem elegyedik. Előnyösen használhatók mint nem hidrofil szerves oldószerek az aromás szénhidrogének, mint például a benzol vagy toluol, a halogénezett szénhidrogének, mint például a metilén-klorid vagy kloroform, továbbá az éterek, így a dietil-éter vagy a diizopropil-éter. A nem hidrofil szerves oldószert a (II) általános képletü vegyület feloldására alkalmas mennyiségben kell használni. így például előnyös, ha egy súlyrész (II) általános képletü vegyületre 5-10 térfogatrész nem hidrofil szerves oldószert használunk. Másrészt a találmány szerinti eljárásban legalább annyi vizet kell alkalmazni, amely a savmegkötőszer feloldására éppen elegendő. így például előnyös, ha 1 súlyrész savmegkötőszerre 2 súlyrész vizet alkalmazunk. A (II) általános képletü vegyület és a (III) képletü vegyület közötti kondenzációs reakciót például úgy valósíthatjuk meg, hogy a (III) képletü vegyületet feloldjuk a kétfázisú, nem hidrofil szerves oldószerből és vízből álló oldószerrendszerben és a (II) általános képletü vegyületet hozzáadjuk az e légyhez. A kondenzációs reakció a találmány szerint megvalósítható úgy is, hogy a (II) általános képletü vegyületet oldjuk fel a kétfázisú oldószerrendszerben, és ehhez adagoljuk a (III) képletü vegyületet. Mindkét esetben előnyös, ha a (II) általános képletü vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1.2- 2 mól (III) képletü vegyületet alkalmazunk. Előnyös továbbá, ha a reakciót állandó keverés közben végezzük. A reakció simán lejátszódik körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0‘C és körülbelül 10 “C között. A reakcióidő nem kritikus, ha a reakciót a kívánt mértékig akarjuk lejátszatni, ez általában 10-60 percet vesz igénybe. A kondenzációs reakció lejátszódása után az (I) általános képletü végterméket a reakcióelegyből bármely alkalmas módon elkülöníthetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy az (I) általános képletü vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk és az oldószert elpárologtatjuk, a kapott bepárlási maradék az (I) általános képletü végtermék. Mint azt a fentiekben rnár említettük, a találmány szerinti eljárás ipari méretekben is alkalmas (I) általános képletü vegyületek előállítására. A találmány szerint eljárva például mindkét instabil kiindulási anyag [a (II) és (III) képletü vegyület] a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
