187804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás színergetikus hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.804 2 A találmány tárgya eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben egy bizonyos benzazepinszármazékot - amelynek orális vagy parenterális alkalmazás esetén specifikus vese-értágító hatása van, de önmagában nem fokozza a glomeruláris filtrációt, azaz Dj hatásmechanizmusú dopaminszerű hatással rendelkezik - egy ß-adrenerg-blokkolo hatással rendelkező, ismert vegyülettel kombinálunk. A fenti, ismert gyógyhatású anyagok új kombinációján alapuló gyógyszerkészítmény előnyösen befolyásolja a veseműködést és fokozott vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatására a glomeruláris filtráció előre nem várt módon fokozódik, a renin-felszabadulás egyidejű gátlásával. A veseműködés javulása különösen kedvező a magas vérnyomású betegek esetében, de a fenti hatás a nem magas vérnyomású - különösen az idősebb vagy csökkent veseműködésű - betegek esetén is előnyös. A renin az érösszehúzó hatású angiotenzin II felszabadulásában igen fontos szerepet játszó enzim. A találmány szerinti készítmény dopaminszerű hatással rendelkező benzazepin hatóanyaga növeli a - feltehetően a vese által termelt - renin felszabadulását. Jellegzetes ß-blokkolo hatású propranololt ( 1 -[( 1 -metíl-etil)-amíno]-3-( 1 -naftiloxi)-2-propanol) adva az adott benzazepinhez, úgy találtuk, hogy csökken az egyedül benzazepin adása után megfigyelhető renin-szint a keringési rendszerben. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény renális dopaminszerű hatással rendelkező hatóanyag a 4 192 297. és 4 265 889. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A ß-blokkolo hatású vegyület - melyeket leírásunkban általánosan ismert, elfogadott nevén említünk - régóta ismert a szakember számára. Sanders, H. J. [Chemical and Engineering News, 1982. júl. 12. 26. oldal] foglalta össze a ß-blokkolo hatású anyagok kifejlesztését, hatásmechanizmusát és felhasználását. A fenti hatóanyagok együttes alkalmazása azonban új. A találmány szerinti készítmény mindkét alkotórészéről ismeretes, hogy diuretikumokkal előnyösen kombinálhatok. Erre vonatkozó irodalmi utalásként az 1981. január 14-én közzétett 22 330. számú európai szabadalmi bejelentést, vagy Owen, R. T. [Pharmacy International 1981. 17-21] munkáját említjük. A 22 330. számú európai szabadalmi bejelentésben leírták ugyan a specifikus renális dopaminszerű hatású (I) képletű vegyület szinergetikus nátriumüritő hatását tiazid-típusú diuretikumokkal kombinálva, olyan diuretikumokkal kapcsolatban azonban'nem, amelyek a disztális tekervényes kapillárisoktól eltérő helyen hatnak. A renális filtráció fokozódását nem említették. Owen cikkében az olvasható, hogy a ß-blokkolók diuretikumokkal. kombinálva előnyösek a különböző kardiovaszkuláris betegségek kezelésére, de szinergizmust nem lehetett reprodukálhatóan kimutatni. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények renális értágitó hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagy annak valamely savaddiciós sóját tartalmazzák. A savaddíciós sók többek között hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, szulfamátok, metil-szulfonátok, maleátok vagy fumarátok lehetnek. A tiszta R- és S-izomerek egyaránt hatásosak. Az (I) képletű hatóanyagok mennyiségét a vérnyomáscsökkentő készítményekben a bázis formára vonatkozóan adtuk meg, de a savaddíciós sók, különösen a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromidvagy metil-szulfonát-só - használata sokkal célszerűbb. Az izomereket és a savaddíciós sókat a szakemberek számára jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) képletű 3-benzazepin-származékról ismert, hogy magas vémyomású, vagy arra hajlamos alanyok vérnyomását csökkenti. A vegyület valószínűleg a perifériás dopaminerg receptorokon fejti ki specifikus hatását, különösen a vesében azáltal, hogy fokozza a vese vérkeringését és csökkenti a vese ereinek ellenállását. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a renális dopaminerg hatóanyag mennyisége annak biológiai aktivitásától és farmakodinamikai tulajdonságaitól függ. A fenti mennyiséget az önmagában vagy diuretikummal kombinálva adott renális dopaminerg hatóanyagok különböző irodalmi helyeken leírt, hatásos gyógyszeradagolásának ismeretében választjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában 25-300 mg renális dopaminerg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. Például 6-klór-7,8- dihidroxi-1 -(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-metil-szulfonát használata esetén a gyógyszerkészítmény 25-300 mg bázissal egyenértékű fenti hatóanyagot tartalmaz. A renális dopaminerg hatóanyag mennyisége előnyösen 50-150 mg. A kapott gyógyszerkészítményt naponta 1-6 alkalommal adjuk. A renális dopaminszerű hatás meghatározására szokásosan használt tesztben - amelyben a vizsgálandó vegyületet altatott normális vémyomású kutyának adják infúzió formájában a 6-klór-7,8- dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-metil-szulfonsav ED15 értéke a renális érellenállás csökkentésére (RVR-ED,S) 0,3 pg/kg. A fenti teszt részletes leírása a fentebb említett irodalmi utalásokban található. A renális érellenállás tesztben kapott EDI5 értékek alkalmasak az (I) képletű 6-klór-7,8-dihidroxil-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin kvalitatív és kvantitatív biológiai sajátságainak felbecsülésére. A fenti vegyületet leghatásosabbnak orális alkalmazás esetén találtuk. A gyomor-bél-rendszerből gyorsan felszívódik. Ezért a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
