187804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás színergetikus hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.804 2 rcnális dopaminerg anyag adagolását összhangba kell hozni a ß-blokkolo vegyület hagyományos adagolásával, a hatóanyagok farmakokinetikai sajátságainak tekintetében. A fenti célt úgy érjük el, hogy a renális dopaminerg hatóanyagot a ß-blokkoló hatóanyaggal standard egységdózis formában készítjük ki, napi 1-6 alkalommal történő adagolásra. Előnyösen orálisan alkalmazzuk a vegyületeket, de a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény két hatóanyaga parenterális alkalmazás esetén is hatásos. A renális dopaminerg hatóanyagból kívánt esetben szabályozott gyógyszerfelszabadulást biztosító dózisegység formát is készíthetünk, ekkor a hatóanyag egy részét késleltetett vagy hosszantartó hatást biztosító módon kezeljük. A fenti dózisegységek' hosszantartó hatású granulák, cukor-magot tartalmazó gömbök vagy több rétegből álló tabletták lehetnek, amelyekben a hatóanyag hozzáférhetőségét lipid- vagy polimer-bevonattal szabályozzuk, A fenti készítményekben a ß-blokkolo hatóanyag rendszerint közvetlenül hozzáférhető formában van jelen. A találmány szerinti új kombinációs készítményben a ß-blokkolo hatóanyagként propranololt vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját, különösen propranolol-hidrogénkloridot használhatunk. A ß-blokkolo napi menynyisége 1-400 mg. A ß-blokkolo hatóanyag hatásos, nemtoxikus mennyisége 5-300 mg, előnyösen 5--80 mg lehet dózisegységenként. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha egy magas vémyomású vagy .nem kielégítő vesemüködésű betegnek a specifikusan renális dopaminerg hatású vegyületet ß-adrenerg-blokkolo hatású vegyülettel kombinálva adjuk - mindkettőt a klinikai gyakorlatban általánosan használt hatásos menynyiségben alkalmazva -, a glomeruláris filtráció mértéke (GFR) nem várt módon olyan mértékben nő, amely meghaladja a komponensek külön-külön adása után mutatkozó hatást. Ez a váratlan biológiai hatás - amelyet nem említettek a fentebb említett európai szabadalmi leírásban található renális dopaminerg-diuretikus hatású kombinációkkal kapcsolatban - azért jelentős, mert egyrészt növekszik a tubulusokban a nátriumterhelés, másrészt megnövekszik a filtráció révén a szervezetből kiürített metabolikus bomlástermékek - így a nitrogéntartalmú bomlástermékek, például a karbamid - mennyisége. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények rendkívül előnyösek, mivel egyrészt a vérnyomás növelése nélkül fokozzák az idősebb betegek veseműködését, másrészt - és főleg - a magas vérnyomás kezelésére is alkalmasak. A glomeruláris filtráció szinergetikus fokozása mellett a találmány szerinti készítmény fokozza a vese véráramlását, a nátriumürítést, és egyensúlyban tartja a plazma renin-szintjét. A dopaminerg vegyület hatására mutatkozó megnövekedett plazma renin-szintet a ß-blokkolo vegyület nem várt módon előnyösen befolyásolja. A ß-blokkolo propranolol az irodalmi adatok szerint gátolja a vese renin-kiválasztását, de csak meghatározott körülmények között, vagy csökkenti a vese véráramlását. A fenti vegyület inkább arról ismert, hogy csökkenti a szív-percvolument és csökkenti a tónusos szimpatikus idegingerület kiáramlását az agy vazomotoros központjából. Mint említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a renális dopanunszerű hatású és. ß-adrenoceptor-blokkolo hatású vegyületeket nem valamely kritikus arányban, hanem az önmagában klinikailag hatásos dózisban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a nem várt, fentebb tárgyalt szinergetikus hatáson kívül a hatóanyagok önmagában ismert, teljes biológiai hatásspektrumával is rendelkeznek. A találmány szerinti egységdózis gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos eljárással állítjuk elő tabletta, pirula, kapszula, por, szuszpenzió vagy oldat formában úgy, hogy a hatóanyagok egységdózisát gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. Például hatásos - a fentebb említett dózistartományon belüli - mennyiségű (I) képletű renális dopaminerg vegyületet és hatásos - a már szintén említett dózistartományon belüli - mennyiségű ß-blokkolo vegyületet szitálunk, szemcseméret szerint osztályozunk és adott esetben töltőanyagot - például laktózt, talkumot, magnezitet, magnézium-sztearátot, agart, pektint, gumiarábikumot, zselatint vagy sztearinsavat - adunk hozzá. A hatóanyagokat és a töltőanyagot összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük. Az összetevőket tablettázhatjuk is, síkosító- és granulálószerek felhasználásával. Cseppfolyós hordozókat - például foldimogyoróolajat, szezámolajat, olívaolajat vagy vizet - is használhatunk. A fenti keverékeket lágy zselatin kapszulába zárjuk, vagy parenterális alkalmazásra szánt steril, izotóniás oldatok esetén egységdózist vagy többszörös dózist tartalmazó ampullába töltjük. Ha a renális dopaminerg hatóanyagot késleltetett felszívódású készítmény formájában akarjuk kiszerelni, bevonatként gliceril-disztearátof, riaszt, poli(vinil-pirro!idon)-t, zeint, etil-cellulózt, kasztorviaszt, polimetakrilátot, cellulóz-acetát-butirátot, keresztkötést tartalmazó polimerfilmet - például valamely telítetlen dikarbonsav előpolimerből és etilén-vegyületből készült polimert vagy akrílsav és metakrilsav monomerekből álló kopolimert - használhatunk. A dózisegység formában lévő készítményeket orálisan adjuk a csökkent veseműködésű, normálisnál magasabb vérnyomású vagy magas vérnyomásra hajlamos betegeknek, naponta 1-6, előnyösen 2-4 alkalommal. Bizonyos szív-érrendszeri panaszokkal járó sürgős ellátást igénylő esetekben a savaddíciós sóik formájában lévő hatóanyagokat fiziológiás sóoldatban oldjuk vagy szuszpendáljuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
