187796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-benziloxi-fenil)-1,1,-dimetil-heptán előállítására
3 187 796 4 Az így előállított l-(3-bcuziloxi-fcml)-1-mctil-]-i hidroxi-hepláut ezután fölöslegben vett vizes sósav-1 oldattal végzett reagáltatás útján l-(3-benziloxi-| fenil)-l-klór-l-metil-heptánná alakítjuk. A tercier, alkoholos hidroxilcsoport könnyen helyettesíthető' klőratommal úgy, hogy a megfelelő alkoholt fölöslegben vett vizes sósavoldattal keverjük szobaliőmér-1 sékleten. Különösen célszerű 1 mól alkoholra vonat- ; koztatva legfeljebb 10 mól hidrogén-kloridot hasznosítani. Már magasabb mólarányban is hasznosítható a hidrogén-klorid, azonban ez már nem jár előny-; nyel. Bár dolgozhatunk a szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, ezt rend-j szerint kerüljük, hogy elmaradjon a reakcióelegy hűtése vagy melegítése. Alternativ módon a hidroxilcsoport helyettesíthető bróm- vagy jódatommal is, ha ' hidrogén-klorid helyett hidrogén-bromidot vagy hid-: rogén-jodidot használunk. Az egyszerűségre és a gazdaságosságra tekintettel előnyben részesítjük a vizes, sósavoldat alkalmazását más halogénezőszerek helyett. Az így képződött l-(3-benziloxi-fenil)-klór-lmetil-heptánt ezután vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrahálás útján különítjük el. ! Az így kapott klór-származékot ezt követően me filézzük úgy, hogy trimetil-alumíniummal reagáltatjuk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben. Az c célra alkalmazható oldószerek közé tartozik például a diklór-metán, hexán, xilol, toluol, dietil-éter, ciklopentán és a metil-klorid. A reagáltatást -50 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten 15—25 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A klór-származékot és a trimetil-alumíniumot 1:1 és 1:3 közötti mólarányokban 1 használjuk. A képződött metilezett terméket a reakcióelegy óvatos hidrolízise útján, például úgy kü- ' lönítjük el, hogy a reakcióelegyhez egyidejűleg jeget j és tömény sósavoldatot adunk. A terméket végül úgy j különítjük el, hogy a hidrolízises reakcióelegyből aj szerves fázist elválasztjuk és belőle a szerves oldószert j eltávolítjuk. ! A találmány szerinti eljárással előállított 1 -(3-1 benziloxi-fenil)-I,l-dimetil-heptán - miként említettük - értékes köztiterméle, különösen fájdalomcsilla-, pító hatású vegyületek előállításánál. Brómmal szoká- j sós módon végzett brómozás útján l-(3-benziloxi-4-j bróm-fenil)-l,l-dimetil-heptánná vagy - más néven - 2-benziloxi-l-bróm-4-(l,l-dimetil-heptil)-benzollá alakítható. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1. és 2. példában kiindulási vegyületek, a 3. példában á találmány szerinti vegyület és a referenciapéldákban az utóbbiból előállítható gyógyhatású vegyületek előállítását ismertetjük. 1. példa 3-Benziloxi-acetofenon Mechanikai keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 kg (7,35 mól) 3-hidroxi-acetofenon, 1,035 kg (7,5 mól) vízmentes kálium-karbonát és 0,945 kg (7,5 mól) benzil-klorid 4 liter acetonnal készült elegyét 24 órán át melegítjük, majd 0,1035 kg (0,75 mól) kálium-karbonátot és 0,0945 kg (0,75 mól) bcn/.il-kloridot adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást folytatjuk. 72 órás forralást követően ezt az adagolást megismételjük, majd a forralást 96 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrjük, majd a szűrlctet forgó vákuumbcpárlóban bclöméuyítjük. A koncentrátumhoz 0,202 kg (2,0 mól) trictil-amint adunk és az így kapott elegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 1 liter dietil-éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot desztilláljuk, 1,429 kg (86 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 160 °C forráspontú (0,3 torr) olaj formájában. IR-spektrum (CHC13): 1695, 1605, 1595, 1493 és 1443 cm-1. PMR-spektrum (CDC13, delta): 2,52 (s, CH3), 5,03 (s, CH2) és 7,0-7,7 (in, Ph). I 2. példa l-(3-Benziloxi-fenil)-l-metil-l-hidroxi-heptán 186 g (7,65 mól) magnézium 3,5 liter tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához két óra leforgása alatt hozzáadunk 1,023 liter (7.29 mól) l-brótuhexánt, majd a kapott Grignard-oldatot 25 °C-ra hűlni hagyjuk. Ezután a Grignard-oldathoz 3 óra leforgása alatt hozzáadjuk 1,098 kg (4,86 mól) 3-benziloxi-acetofenon 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdővel 12—18 °C-on tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet egy éjszakán át 25 °C-on keverjük, majd először 15 perc leforgása alatt 61,5 g (3,42 mól) víz 120 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét, majd további 20 perces keverést követően 0,440 liter 2,5 mólos dietil-éteres hexilmagnézium-bromid-oldatot (1,1 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 20 órán át keverjük, majd 6 liter víz és jég, illetve 750 g (14,2 mól) ammóniumklorid keverékébe öntjük lassú tempóban. A szerves fázist eltávolítjuk, majd a vizes fázist 1 liter dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 1,424 kg (94 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva olaj formájában. PMR-spektrum (CDC13, delta): 0,83 (m, CH3), 1,20 (m, CH2), 1,51 (s, CH3), 1,72 (s, OH), 1,8 (in, CH2), 5,02 (s, CH2) és 6,7-7,6 (m, Phil)-3. példa l-(3-Benziloxi-fenil)-Í,l-diinetil-heptán 660 g (2,11 mól) l-(3-benziloxi-fenil)-l-metil-lhidroxi-heptán és 1,7 liter tömény sósavoldat keverékét 40 percen át intenzíven keverjük, majd a reakcióelegyet 600 ml hexánnal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist 500 ml telített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
