187789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-számrazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 187789 10 6. példa 2 - Propil - amino - 6 - hidroxi - 5 - formil - amino- 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (R, = HCO , R2 = H, R3 = CjH7 , R4=—OH) a) 2 - Propanoil - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin 200 ml vízbe és 300 ml metilén-dikloridba beadagolunk a 4. példa a) pontja szerint előállított 2 - amino- 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrokloridból 46 g-ot. A reakcióelegy pH-ját 10 n nátriumkarbonát-oldattai 12-re beállítjuk, majd az elegyet jégfürdőben és 12 pH-n’tartva hozzáadunk 40 ml propionsavanhidridet. A keletkező két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot éterrel felvesszük, szűrjük és szárítjuk. így 45 g acilszármazékot kapunk, amely 125 °C-on olvad. b) 2 - Propanoil - amino - 5 - nitro - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin 100 ml trifluor-ecetsavba beadagolunk 12,2 g 2 - propanoil - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalint, majd cseppenként hozzáadunk 3 ml salétromsavat (fs= 1,49). A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük, majd vízzel és éterre! felvesszük. A nitroizomerek elválasztása céljából az izomerelegyet szilícium-dioxídot tartalmazó oszlopon nyomás alatti kromatografálásnak vetjük alá, az eluálást metilén-diklorid - etil-acetát (8 : 2) eleggyel végezzük. Végül 5 g 7-nitroizomert és 3,8 g 5-nitroizomert kapunk. c) 2 - Propánod - amino - 5 - amino - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin 1,8 g a fentiekben leírt módon előállított 5-nitroizomert felszuszpendálunk 50 ml metanolban, majd a szuszpenziót az 1. példa d) pontja reakciókörülményeivel azonos módon hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatása után 1,4 g terméket kapunk, amely 141 °C-on olvad. d) 2 - Propil - amino - 5 - amino - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin 30 ml tetrahidrofuránban levő 0,46 g lítium-alumínium-hidridet hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,56 g 2 - propánod - amino - 5 - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalinhoz, majd az elegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jégfürdőbe téve lehűtjük és 2 n nátrium-karbonát-oldattal hidrolizálják. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilícium-dioxidon végzett kromatografálással, amihez éter-metanol (1:1) elegyet használunk, 1,8 g sárgás színű olajat kapunk. e) 2 - Propil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 1,5 g 2 - propil - amino - 5 - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalint 50 ml 48 %-os hidrogénbromidban 10 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és így 1,8 gdihidrobromidot kapunk. Ezután a 2. példa c) pontja szerinti eljárással 1,19 g hidrobromidot kapunk, amely 280 °C-on olvad. f) 2 - Propil - amino - 5 - formil - amino - 6 - hidroxi- 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 6 ml hangyasav és 0,67 ml ecetsavanhidrid elegyét 1/2 órán keresztül jégfürdőben tartjuk, majd hozzáadunk 1,9 g 2 - propil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi- tetrahidronaftalin - hidrobromidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd éterbe öntjük. A keletkezeit csapadékot leszívatjuk és meleg izopropil-alkohollal mossuk. Szárítás után 1,7 g végterméket kapunk, amely 210 °C-on olvad. 7-25. példa Az analóg módszerekkel előállított további vegyületeket a következőkben leírt I. táblázatban ismertetjük, szerkezetük és fizikai állandóik feltüntetésével. A II. táblázat néhány VI és VII általános képletű közbenső termék szerkezetét és fizikai állandóit tartalmazza. 26. példa A 2 - dipropil - amino - 5 - formil - amino - 6 - hidroxi - .1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid enantiomerjei a) 2 - Amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin Úgy járunk el, mint a 4 példa a) pontjában és a kapott hidrokloridot ismeri módon bázissá alakítjuk át, például oly módon, hogy a hidrokloridot hozzáadagoijuk egy metilén-dikloridból, vízből és nátriumkarbonátból álló keverékhez és ennek szerves fázisát bepároljuk. b) A 2 - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin enantiomerjeinek szétválasztása 5,5 g a fentiek szerint kapott racém aminbázist feloldunk 100 ml etanolban és az oldathoz gyorsan hozzáadunk 6 g (L-(-)-dibenzoil-borkősavat 100 ml etanolban oldva. Az igy kapott heterogén közeget csökkentett nyomás alatt betöményítjük, majd éterrel felvesszük és szűrés, majd szárítás után 11 g, 1/2 mól L-(-)-dibenzoil-borkösavval alkotott sót kapunk. Ezt 30 % vizet tartalmazó eta nőiből átkristályosítjuk. A kapott termék 220 - 221 °C-on olvad. Hidroklorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
