187789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-számrazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 187 789 8 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk; az anyag 175 °C-on olvad. c) 2 - Acetil - amino - 7 - nitro - 6 - metoxi - 1,2,3,4- tetrahidronaftalin 600 ml salétromsavhoz (ts= 1,38) kis részletekben hozzáadunk 30 g 2 - acetil - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalint, miközben a hőmérsékletet - 5 és- 10 °C között tartjuk. A reakció akkor fejeződik be, amikor az anyag teljesen feloldódott. Az oldatot ezután 2 liter viz és jég keverékébe öntjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, átmossuk és szárítjuk. így két izomer nitrovegyület keverékét kapjuk, a nitrocsoport az egyikben az 5-ös helyen, a másikban a 7-es helyen van és még dinitrovegyületet is kapunk. Ezeket a vegyületeket szilicium-dioxidot tartalmazó oszlopon szétválasztjuk metil-etil-keton — metanol (99 : 1) elegy segítségével. A 7-nitrovegyület 175 °C-on olvad. d) 2 - Acetil - amino - 7 - amino - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin A 2. példa a) pontjában leírtak szerint hidrogénezést végzünk, melynek eredményeképpen kvantitatív kitermeléssel olyan terméket kapunk, amely 158 °C- on olvad. e) 2,7 - Diamino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidro- ■ naftalin - dihidroklorid 2,3 g 2 - acetil - amino - 7 - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalin -60 “C-os metilén-dikloriddal készült oldatához 2,7 ml bór-tribromidot adunk. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, majd újból - 60 'C-ra lehűtjük és metanollal semlegesitjük. Szárazra párolás után 12 n sósavat adunk hozzá és 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Újra hülni hagyjuk és a képződött kristályokat kiszűrjük, ezeket acetonnal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,09 300 °C felett olvadó cím szerinti terméket kapunk. f) 2 - Amino - 7 - formál - amino - 6 - hidroxi -1,2,3,4- tetrahidronaftalin - hidroklorid 50 ml vízben oldott 2 g 2,7 - diamino - 6 - hidroxi- tetrahidronaftalin - dihidrokloridhoz hozzáadunk 50 ml petroléterben levő 5 ml Amberlit LA2 műgyantát. Szobahőmérsékleten 15 percen keresztül rázzuk, a vizes fázist összegyűjtjük és szárazra pároljuk. így kvantitatív kitermeléssel a megfelelő hidrokloridot kapjuk. Ezután 3 ml, jégfürdőben levő hangyasavhoz hozzáadunk 0,83 ml ecetsavanhidridet és az elegyet 15 percen keresztül 0 'C-on tartjuk. A továbbra is jégfürdővel hűtött elegyhez ezután az előbb kinyert 2,7 - diamino - 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrokloridból 1,69 g-ot adunk és azt 1 órán keresztül keverjük. Éter hozzáadása és a szilárd anyag kiszűrése után ez utóbbit igen kis mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. A kapott 0,59 g cím szerinti termék 235 °C-on (bomlás közben) olvad. 5. példa ' 2 - Dipropil - amino - 7 - hidroxi - 8 - formál - amino - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid ;R, = HCO—, R2 = C3H7—, R3 = C3H7—, R4=—OH) a) 2 - Dipropil - amino - 7 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin 200 ml benzolban oldott 20 g 7-metoxi-tetrahidronaftaIin-2-ont és 20 ml dipropil-amint 500 mg p-toluol-szulfonsavval 15 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, a kondenzáció során keletkezett víz eltávolítása közben. A benzolt ezután elpárologtatjuk és hozzáadunk 100 ml etanolt és 500 mg platina-dioxidot. Az elegyet ezután a hidrogénfelvétel megszűnéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük 0,35 MPa nyomás alatt. Ezután eltávolítjuk a katalizátort, az alkoholt elpárologtatjuk és a terméket 1 n sósavba öntjük; a kapott oldatot toluollal mossuk, valamilyen alkálibázissal semlegesítjük, toluolba extraháljuk és szárítjuk. Az így kapott szerves fázist semleges alumíniumox don keresztül szűrjük, toluollal átmossuk és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 24 g színtelen olajos anyagot kapunk. b) 2 - Dipropil - amino - 8 - nitro - 7 - metoxi -1.2.3.4 - tetrahidronaftalin Az 1. példa b) pontja szerinti nitrálást végezzük el és a két izomert elválasztjuk egymástól. A 8-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó származékot olajos anyag formájában kapjuk. c) 2 - Dipropil - amino - 8 - amino - 7 - metoxi -1.2.3.4 - tetrahidronaftalin Az 1. példa c) pontja szerinti redukciót végezzük el. d) 2 - Dipropil - amino - 8 • amino - 7 - hidroxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - dihidrobromid A demetilezést a 2. példa b) pontjában leírtak szerint végezzük. A kapott termék 270 °C-on (bomlás közben) olvad. e) 2 - Dipropil - amino - 8 - amino - 7 - hidroxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid Amberlit LA2 gyantát alkalmazunk, mint azt előbb már leírtuk, hogy a dihidrobromidból hidrobromidot kapjunk; ezt az amorf és nyers sót minden további tisztítás nélkül felhasználjuk. 0 2 - Dipropil - amino - 8 - formil - amino - 7 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid A formilezést a 2. példa d) pontjában leírtakkal azonos reakciókörülmények között végezzük. A kapott 3,2 cím szerinti vegyület 232,5 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
