187789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-számrazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
hőmérsékletét 15 percen keresztül 0 °C-on tartjuk. Ezután a továbbra is jégfürdővel hűtött elegyhez spatulával hozzáadunk 1,34 g 2 - dipropil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi - ictraliidronartalin - hidrobromidol és 0 °C-on tartva I órán keresztül keverjük. Éter hozzáadása és a szilárd anyag szűrése után a kapott szilárd anyagot minimális mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. 1,0 g cím szerinti terméket kapunk, amely 199 °C-on olvad. 5 2. példa 2 - Dipropil - amino - 7 - formil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (Rí = HCO—, R2 = CjH7—, Rs = CjH,—, R4=—OH) a) 2 - Dipropil - amino - 7 - amino - 6 - metoxi -1.2.3.4 - tetrahidronaftalin 200 ml etanolhoz hozzáadunk 9 g 2 - dipropil - amino - 6 - metoxi - 7 - nitro - tetrahidronaftalint (I. példa b) pontja szerinti vegyület) és 1 g Raney-nikkelt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nyomás alatt hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Az oldószer elpárologtatása után a levegőn könnyen oxidáló olajszerű anyag marad vissza. b) 2 - Dipropil - amino - 7 - amino - 6 - hidroxi -1.2.3.4 - tetrahidronaftalin - dihidrobromid A fentiek szerint előállított anyagot hozzáadjuk 100 ml 48 %-os hidrogén-bromidhoz és az elegyet 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a savat csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a sav eltávolításának teljessé tétele céljából az anyaghoz toluol -etanol elegyet adunk hozzá és azt forgó bepárló berendezésben bepároljuk. Izopropii-alkoholból való átkristályosítás után a dihidrobromid 205 °C-on (bomlás közben) olvad. c) 2 - Dipropil - amino - 7 - amino - 6 - hidroxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 50 ml vízben oldott 3 g dihidrobromidhoz hozzáadunk 50 ml petroléterben levő 5 ml Amberlit LA2 gyantát. Ezt szobahőmérsékleten 15 percen keresztül rázzuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk, hogy elkülönítsük a nyers, amorf, színezett hidrobromidot, amelyet ebben az állapotban felhasználunk a formilezéshez. d) 2 - Dipropil - amino - 7 - formil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 3 ml 0 °C-on tartott 98 %-os hangyasavhoz hozzáadunk 0,7 ml ecetsavanhidridet és az elegyet 15 percen keresztül 0 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 2,2 g 2 - dipropil - amino - 7 - amino - 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrobromidot és 0 “C-on egy órán keresztül keverjük. 50 ml éter hozzáadása és a szilárd anyag kiszűrése után ez utóbbit etil-acetát - metanol 50-50 %-os keverékéből átkristályosítjuk. 1 g végterméket kapunk, amely 213 °C-on (bomlás közben) olvad. 6 3. példa 2 - Dipropil - amino - 5 - acetil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (R|-—COCHj, R2 = C3H—, R3=C3H7—, R4=—OH) 25 ml metilén-dikloridban oldott (az 1. példa d) pontja szerint előállított) 1,5 g 2 - dipropil - amíno - 5 - amino - 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrobromidhoz 0 °C-on hozzáadunk 10 ml ecetsavat és 0,46 ml ecetsavanhidridet. A rckcióclegyet egy órán keresztül keverjük, majd étert adunk hozzá és a szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g 244,5 °C-on olvadó terméket kapunk. 4. példa 2 - Amino - 6 - hidroxi - 7 - formil - amíno - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidroklorid (R, = HCO—, R2 = H, R3 = H, R4=— OH) a) 2 - Amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidroklorid 150 ml benzolban oldott 10 g 6-metoxi-tetrahidronaftalin-2-onhoz hozzáadunk 100 mg p-toluolszulfonsavat és 5,9 ml benzifamint, majd a keveréket nitrogéngáz alatt két órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kondenzáció során képződött vizet azeotrop úton eltávolítjuk. Az elegyet 100 ml térfogatra bepároljuk és ezt követően szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük 100 mg platinadioxid jelenlétébe, 0,3 MPa nyomás alatt. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürlethez 4,7 ml 12 n sósavat adunk. Ezután egy második hidrogénezést végzünk 1 g palládium - szén katalizátor jelenlétében körülbelül 60 °C-on és 0,35 MPa nyomás alatt. A katalizátort kiszűrjük, az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a terméket izopropilalkoholból átkristályosítjuk; a termék 254 °C-on olvad. b) 2 - Acetil - amino - 6 - metoxi - 1.2,3,4 - tetrahidronaftalin Metilén-diklorid és víz keverékében feloldunk 2 - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalin - hidrokloridot és 10 n nátrium-karbonátot adunk hozzá a 12 pH- érték eléréséig, ezután hozzáadunk 1,5 ekvivalens ecetsavanhidridet, a pH-értéket 10 és 12 között tartjuk 10 n nátrium-karbonát-oldat segítségével, miközben a keveréket 15 °C-ra lehűtjük. Ezután a pH értéket 7 és 8 közé állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk, 187789 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
