187789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-számrazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
187789 4 valamely asilezésre alkalmas származékával, kívánt esetben demetilezhetjük a metoxi-csoportot, hogy olyan I általános képletü vegyületet kapjunk, melyben R4 hidroxilcsoporlot jelent. Amennyiben az 1 általános képletü vegyületnek csak az egyik enantiomerjét kívánjuk előállítani - ami az —NR2R3-csoport bármelyik jelentése esetén lehetséges - akkor beiktatunk az eljárásba egy olyan lépést, amellyel az V általános képletü primer amin enantiomerjeit szétválasztjuk (ebben az esetben azokat az I általános képletü vegyülelcket, amelyeknek —NRjRj csoportja egy dialkil-amino-csoport, nem a II általános képletü ketonok és dialkil-aminok reakciójával készítjük, hanem az V képletü primer amin egyik elválasztott enantiomerjének direkt alkilezéséveí). A rezolválás történhet diaszlcreoizomer-sók előállításával, amiket királis savakkal, mint például borkősavval, mandulasavval, kámforszulfonsavval, de elsősorban a dibenzoil-borkősavval képezünk. A sóképzésnél az V általános képletü primer aminok enantiomerjeinek keverékéből indulunk ki, ez például a II általános képletü ketonokból kiindulva előállított racemát lehet, bázis alakjában. Ezt megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, elsősorban etanoiban oldjuk. Az így előállított két diasztereomer-sót ezután frakcionált kristályosítással elválasztjuk. A szétválasztás után lehasítjuk a királis savat, vagyis felszabadítjuk a megfelelő bázist, amiből azután egy másik savval savaddíciós sót képezhetünk. Egy V általános kcpletű vegyüld enantiomerjét előállíthatjuk még úgy is, hogy kiindulunk a kívánt enantiomerben feldúsított bázisból, amely előállítható a diasztereoizomer-sók elegyének átkristályosításából ^származó anyalúgból. Az ilyen dúsított keverék szétválasztásához használt királis sav tehát optikai ellentéte annak, amely lehetővé tette, hogy a dúsított keveréket előállítsuk. A következő példák a találmány szerinti vegyületek közül néhánynak az előállítását mutatják be. Az analízisek, továbbá az IR- és NMR-spektrumok igazolják a vegyüld szerkezetét. 3 1. példa 2 - Dipropil - amino - 5 - formil - amíno - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (R, = HCO—, R2 = C3H, R3=C3H —, R4 = —OH) a) 2 - Dipropil - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin 300 ml benzolhoz nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 20 g 6-metoxi-tetrahidronaftalin-2-ont, 20 ml dipropil-amint és 200 mg p-toluolszulfonsavat. Ezután a fekete színűvé vált eiegyet visszafolyatás közben forraljuk 12 órán keresztül és a kondenzáció során keletkezett vizet azeotrop úton eltávolítjuk. Az így kapott és IV általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmazó oldatot körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. A hidrogénezési eljárás céljából hozzáadunk 150 ml etanolt, 300 mg platina-dioxidot és a hidrogénezést körülbelül 0,3 MPa nyomás alatt addig végezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátor elkülönítése után az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a kapott fekete olajos anyagot toluollal felvesszük, majd n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas oldatot ezután egy alkáli-bázissal semlegesítjük, majd toluollal extraháljuk és az organikus fázist szárítjuk, majd 200 g semleges alumínium-oxidon keresztül szűrjük, vcgiil metién-dikloriddal eluáljuk. Bcpárlás útján gyakorlatilag színtelen olajat kapunk. b) 2-Dipropil-amino-6-metoxi-5- vagy 7-nitrot ,2,3,4-tetrahidronaftalin 21 g 2 - dipropil - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalinhoz hozzáadunk 60 ml trilluorccetsavat és az elegye! lehűtjük. Ezután a hőmérsékletet körülbelül 0 ‘C-on tartva az elegyhez cseppenként hozzáadunk 7 ril salétromsavat (fs = 2,42) és 10 percig keverjük, majd az egészet vízre öntjük, az oldhatatlan anyagot metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist kálium-karbonát-oldattal kirázzuk és vízzel mossuk. Szárítás és bcpárlás után a kapott barnagumiszerü anyagot 800 g semleges alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást toluollal végezzük. A legkevésbé poláros vegyület az 5-nitroiíomer. Mind a két izomerből 9 g-ot kapunk. Az 5 helyzetben nitrált vegyület 198—200 °C-on olvad, míg a 7-hclyzctben nitrált vegyüld olvadáspontja 158- 160 °C (klórhidráljaik alakjában). c) 2 - Dipropil - amino - 6 - hidroxi - 5 - nitro -1.2.3.4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 9 g 2 - dipropil - amíno - 6 - metoxi - 5 - nitro -1.2.3.4 - tetra - hidronaftalint hozzáadunk 100 ml 48 %-os hidrogénbromidhoz és az eiegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a savrt csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a kapott anyagot a savmaradványok eltávolítása céljából egymás után háromszor vízzel felvesszük és a vizet ledesztilláljuk. A vízből kikristályosított szilárd anyag egy 236 °C-on (bomlás közben) olvadó monohidrát. d) 2 - Dipropil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 7 g 2 - dipropil - amino - 6 - hidroxi - 5 - nitro - tetrahidronaftalin - hidrobromidot 250 ml etanolban szuszpendálunk és 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük, körülbelül 0,3 MPa nyomás alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 6,1 g cím szerinti te rméket kapunk, amely 215 — 218 °C-on (bomlás közben) olvad. e) 2 - Dipropil - amino - 5 - formil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid 2 ml 0 °C-on tartott 98 %-os hangyasavhoz egyszerre hozzáadunk 0,42 ml ecetsavanhidridet és az elegy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
