187787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta 6,6-dijód-penám-3-karbonsav előállítására
1 187 787 2 A találmány tárgya eljárás 6,6-dijód-penám-3- karbonsav előállítására 6-ß-amino-penäm-3-karbonsav jód jelenlétében történő diazotálására oly módon, hogy a terméket vizes alkáli fémjodid oldattal mossuk. A legismertebb és a legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális szerek a p-laktám antibiotikumok. Ezek a p-laktám antibiotikumok, amelyek főként penicillinekből és cefalosporinokból állnak, széles körű használatuk ellenére még szélesebb körben lennének alkalmazhatók, ha nem kellene figyelembe vennünk azt a tényt, hogy bizonyos penicillinek és cefalosporinok nem hatnak P-laktamáztermeiő mikroorganizmusok ellen; a ß-laktamäz olyan enzim, amely a penicillinek és cefalosporinok p-laktám gyűrűjét hasítja és olyan termékeket állít elő, melyek nem rendelkeznek antibakteriális hatással. Ismerünk olyan anyagokat, melyeket p-luktamáz inhibitoroknak nevezünk és amelyek képesek a ß-laktamázokat gátolni, ha penicillinnel vagy cefalosporinnal kombináljuk őket és így a penicillin vagy cefalosporin antibakteriális hatását fokozzák a P-laktamáztermelő mikroorganizmusokkal szemben. A jelen találmány 6,6-dijód-penám-3-karbonsav előállításának javítására szolgál. Közelebbről olyan eljárásra vonatkozik, melynek segítségével tiszta 6,6- dijód-penám-3-karbonsavat kaphatunk 6-ß-aminopenicillinsav diazotálásával jód jelenlétében és a terméket alkáli fémjodid vizes oldatával tisztítjuk. Clayton, J. Chem. Soc., C rész, 2123 (1969) irodalmi helyen olyan eljárásról olvashatunk, melynek során a 6-ß-amino-penam-3-karbonsavat nátriumjodid jelenlétében diazotálják és a nyers termék 55 % 6,6-dijód-penám-3-karbonsavat és 45 % 6-a-jód-penám-3- karbonsavat tartalmaz. A 2 051 046A számú, 1981. január 14-én közrebocsátott Nagy-Britanniai szabadalmi bejelentésben a 6.6- dijód-penám-3-karbonsav előállítását és morfolinsójának előállítását 6-p-amino-penám-3-karbonsav diazotálásával végzik jód jelenlétében. Az el nem reagált jódot a termék vizes nátriumtioszulfáttal történő mosásával távolitják el és a kapott terméket kb. 60 %-os termeléssel morfolinsóvá alakítják. Az így kapott 6,6-dijód-penám-3-karbonsav morfolinsót 6.6- dijód-penám-3-karbonsav dimetilszulfoxid szolváttá is alakítják. Az irodalom nem tesz említést tiszta 6.6- díjód-penám-3-karbonsav önmagában történő előállításáról. A 2 045 755A számú 1980. november 5-én közzétett Nagy-Britannia-i szabadalmi bejelentésben 6,6-dibróm-penám-3-karbonsav előállítását írják le 6-ß-amino-penám-3-karbonsav bróm jelenlétében történő diazotálásával, majd a nem reagált és/vagy feleslegben lévő brómot eltávolítják a reakcióelegyből. Ez utóbbi eljárás analógiájára megkíséreltük a 6,6-dijódpenám-3-karbonsav előállítását természetesen bróm helyett jódot akalmazva, de a 6,6-dijód-penám-3- karbonsavat igen gyenge termeléssel sikerült előállítani. Mivel a hidrogén-szulfitos kezelést nem sikerült a lehető legrövidebb idő alatt elvégezni, ezért csak bomlástermékek keletkeztek. Meglepő módon azt találtuk, hogy tiszta 6,6-dijódpenám-3-karbonsavat állíthatunk elő jó termeléssel 6-ß-penäm-3-karbonsav diazotálásával jód jelenlétében, hogyha az elemi jódot a reakcióelegyből vizes alkálifémjodid oldattal történő mosással távolítjuk el. A találmány szerinti eljárás szerint tehát a 6-ß-amino-penám-3-karbonsavat inert oldószerben, pl. etilacetátban, metilénkloridban, toluolban, dietiléterben, diizopropiléterben vagy toloulban diazotáljuk 0—10 °C körüli hőmérsékleten kénsavval és nátriumnitrittel történő reagál tatással jód jelenlétében. A nátriumnitritet szilárd formában vagy vizes oldat formájában használhatjuk. Általában a 6-amino-penám-3- karbonsavat és a nátriumnitritet, valamint a jódot kb. 1:2:1 és 1:2:3 közötti arányban használjuk. A jódot nagyobb mennyiségben is alkalmazhatjuk, de ez nem jár előnnyel. A kívánt termék optimális termeléséhez hatásos a fent megadott arányok betartása. A jódot szilárd formában vagy megfelelő oldószerben, pl. etilacetátban, dietiléterben vagy metilénkloridban vagy más inert oldószerben feloldva adagolhatjuk. A diazotálás után a reakció termékét a jód jelenlétében úgy izoláljuk, hogy a szerves fázist elkülönítjük az elegyből, majd bepároljuk. A szilárd, rendszerint cserszínű vagy vörösesbarnás színű maradékot ezután rendszerint szuszpenzióban vizes alkálifémjodid oldattal pl. nátrium- vagy káliumjodiddal mossuk. Ezzel a lépéssel sikeresen eltávolítjuk a nemreagált és/ vagy feleslegben lévő jódot anélkül, hogy a kívánt 5,6-dijód-pcnám-3-karbonsav elbomlana. Elegendő mennyiségű vizes alkálifémjodid oldatot kell használnunk, hogy teljesen eltávolitsuk a jódot a eakeiótermékből. Ezt a reakciótermék teljes elszínteenedése mutatja. A vizes alkálifémjodid oldat koncentrációja nem döntő. Igen hatásos, ha 5 — 25 súly/ érfogat %-ban használjuk az oldatot a jód eltávolítására. Kívánt esetben ennél magasabb vagy alacsonyabb koncentrációk is szóba jöhetnek. A magasabb koncentráció azonban azzal járhat, hogy a jódmenteiített terméket további mosásnak kell alávetni. Az í lacsonyabb koncentráció különösen üzemi termelés! él nem kívánatosán nagy térfogatú folyadék kezelését tenné szükségessé. A vizes alkálifémjodidos mosást általában szoba- 1 őmérsékleten végezzük az egyszerűség kedvéért. A hőmérséklet azonban nem döntő és bármilyen hőmérsékleten, kb. 0—100 °C-ig végrehajtható a művelet. Ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet alkalmazása gazdasági és kényelmi szempontból nem cűszerű. A Clayton fent idézett eljárásával szemben a 6,6-dijod-penám-3-karbonsavat a találmány szerint 6-mono-jód-penám-3-karbonsav melléktermék nélkül állítj\ k elő. Ezenkívül a jelen eljárással jobb termeléssel k ípjuk a 6,6-dijód-terméket, mint a fent megnevezett irodalom szerint. A 6,6-dijód-pcnám-3-karbonsavat a ß-laktamaz inhibitor hatású 6-P-jód-penám-3-karbonsavvá úgy alakítjuk, hogy a terméket szerves ón-monohibriddel redukáljuk pl. tri(n-butii)-ónhidriddel 0-110 °C-on (lásd 882 027 számú belga szabadalom). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
