187785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brímjód-benzol-származékok előállítására
11 187785 12 golás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot 1 liter jég-víz-keverékhez öntjük. A kivált csapadékot nuccsoljuk, vízzel mossuk, és szárítószekrényben 16 órán át 80 °C-on szárítjuk, fgy 240 g (100 %) hozammal kapjuk a b) részlépés nyers címbeli termékét. Ennek tisztítását ammóniumsójának kristályosításával végezzük, a következőként. 42 g nyers savat 45 ml vízben szuszpendálunk, és addig adunk hozzá 10 n vizes ammónium-hidroxid oldatot, amíg teljesen feloldódik (ekkor a pH értéke 7 — 8). Ezt az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kikristályosodott csapadekot nuccsoljuk, 10 ml vízzel mossuk, és utána a csapadékot 500 ml vízben 90 "C hőmérsékleten feloldjuk Az oldatot kétszer egymás után csontszénnel (3SA) 2 órán át 80 °C-on kezeljük, és utána a terméket 1 : 10 arányban hígított sósavval kicsapjuk, nuccsoljuk, vízzel mossuk, és éjszakán át 80 °C-on szárítjuk. így 30 g (71 %) hozammal kapjuk a b) részlépés tiszta termékét. A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 1. futtatószerrel :- a kiinduló anyag Rf értéke: 0,7,- az acetilezett termék Rr értéke: 0,35. 2. futtatószerrel :- a kiinduló anyag Rr értéke: 0,75,- az acetilezett termék Rf értéke : 0,3. A termék hatóanyag-tartalma brómmeghatározás alapján 100 %. Hatóanyag-tartalom nátrium-hidroxidos titrálással 99 %. c) részlépés: 2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoesav ((1) képletü vegyület, Q,=-COOH, Q2 = CH3NHCO—, Q3 = —N(CH3>- COCHj, X, = X2 = X3=—Br] előállítása 189 g (0,4 mól) 2,4,6, - tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - acetil - amino) - benzoesavat 184 ml 5 n nátronlúgban (0,92 mól) oldunk, 32,4 ml (0,52 mól) metil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljességét VRK elemzéssel ellenőrizzük, ehhez futtatószerként a fentebb meghatározott 2. futtatószert alkalmazzuk. Az oldatot 300 ml víz és 75 ml tömény kénsav elegyéhez öntjük. A terméket 5 órán át kristályosodni hagyjuk, utána nuccsoljuk. A csapadékot 500 ml vízben szuszpendáljuk, és 10 n nátronlúgot adunk hozzá addig, amíg teljesen feloldódik, majd a pH értékét ecetsav hozzáadásával 4-re állítjuk. Az oldathoz színtelenítés végett 1 ml nátrium-hidrogén-szulfit oldatot adunk. Savas közegben a termék kicsapódik, leszivatással szűrjük, vízzel mossuk, és 24 órán át 80 °C-on szárítjuk. így nyers formában, 157 g hozammal kapjuk a c) részlépés címbeli termékét (a metilezési lépésre a hozam 81 %). A nyerstermék tisztítását vizes alkoholból való átkristályosítással végezzük. 100 g nyers savat 500 ml vízben szuszpendálunk, e keveréket 80 °C-ra melegítjük, és 130 ml 95 %-os etanolt fokozatosan hozzáadunk, míg az oldódás teljessé válik. Az elegyet szűrjük, és keverés közben 24 órán át kristályosodni hagyjuk. Ekkor leszívatjuk, víztartalmú alkohollal mossuk, és szekrényben 24 órán át 80 °C-on szárítjuk. így 62,8 g terméket kapunk, ezt 200 ml vízben és nátriumhidroxidban oldjuk, utána a pH értékét ecetsavval 4 - 5-re állítjuk. Két csontszenes kezelés után az oldatot szűrjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on 24 órán át szárítjuk. így tiszta formában, 50 g (50 %) hozammal kapjuk a c) részlépés címbeli termékét. A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 2. futtalőszerrel:- a kiinduló anyag Rr értéke: 0,3,- a metilezett termék Rr értéke: 0,25 és 0,35. A termék hatóanyag-tartalma nátrium-metanolátos titrálással 97 %, brómmeghatározás alapján 97 %. II. lépés 2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoil - klorid [(I) képletü vegyület, Q,=—COCI, Q2 = CH3NHCO—, Q3 = — N(CH3)—COCHj, X, = X2 = X3 = —Br] előállítása 296 g (0,59 mól) 2,4,6 - tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoesav és 600 ml tionilklorid szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverés közben hevítjük. Az így kapott oldatból a tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a krémszerű maradékot 500 ml diizopropil-éterben eloszlatva 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, utána a csapadékot 250 ml acetonban felvéve 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ismét leszívatjuk, 50 ml acetonnal megmossuk, szárítjuk. így 150 g (50,5 %) hozammal kapjuk a 11. lépés címbeli termékét enyhén drappos formában. A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK fölöslegben vett etanol-aminna! dimetil-acctamidban való reakció után (1. futtatószcrrcl):- a kiinduló anyag Rr értéke : 0,57,- az etanol-aminnal kapott kondenzációs termék Rf értéke: 0,35. Savklorid-meghatározás propil-aminnal: 105 %. III. Iépés2,4,6 - Trijód - 3 - (N - hidroxi - etil- karbamoil) - 5 ~ {[2,4.6 - tribróm - 3 - (N - metil- karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoil] - glicil - amino) - benzoesav [(II) képletü vegyület, Q^—COOH, Q2 = HOCH2CH2NHCO— , Q3 = —CONHCH3, Q^—N(CH3)...cociu, Xx = X2 = X3 = —J, *Y= X, = — Br) előállítása E vegyületet az I. példa III. lépése szerint készítjük 2,4,6 - trijód - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil) - 5- (amino - acetil - amino) - benzoesav és 2,4,6 - tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoil - klorid kölcsönhatásával. A nyerstermék hozama 55 %, a tiszta termék hozama 21 %. A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 1. futtatószerrel :- a címbeli termék Rr értéke : 0,3 ; a 2. futtatószerrel az Rr érték 0,2-0,3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
