187785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brímjód-benzol-származékok előállítására
9 187 785 10 előbb 90 °C-on melegítjük 1 órán át keverés közben, majd a keverést további 48 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A kivált kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel derítjük, így egy olyan terméket kapunk, mely 10—15 % ftálsav-hidrazidot tartalmaz. Ezt a terméket 1 liter víz és 100 ml tömény kénsav elegyében 90 °C-ra melegítjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a pH-t 3-4-re állítjuk ammónium-hidroxiddal. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítószekrényben megszárítjuk. így 175 g (48,5 %) hozammal kapjuk a b) részlépés, azaz a //. lépés címbeli terméket. A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 1. futtatószerrel :- a termék Rr értéke: 0,05 (ninhidrinnel detektálva narancssárga folt).- A termék körülbelül ! % ftálsav-hidrazidot tartalmaz, melynek Rf értéke 0,75. A termék hatóanyagtartalma jódmeghatározás alapján 98 %. III. lépés 2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil)- 5 - {[2,4,6 - trijód - 3 - (N - mclil - karbamoil) - 5 -(N - metil - N - acetil - amino) - benzoil] - glicil - amino} - benzoesav [(II. képletü vegyület, Qj =—COOH, Q2 = HOCH2CH2NHCO—, Q3 = —CONHCH3, Q4=— N(CH3>-COCH3, Y,—P—Y2 =—NH-COCH2NHCÖ—] előállítása. a) részlépcs: kondenzáció 75 g (0,145 mól) 2,4,6 - tribróm - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil) - 5 - (amino - acetil - amino) - benzoesavat (a II. lépés címbeli terméke) 75 ml dimetil-acetamidban szuszpendálunk, és 56 ml (0,4 mól) trietil-amint adunk hozzá, majd utána 103 g (0,159 mól) 2,4,6 - trijód - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoil - kloridot adagolunk hozzá. Ezután a keveréket 45 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció teljes lezajlását VRK vizsgálattal ellenőrizzük. Az így képződött oldatot 500 ml víz és 40 ml tömény sósav elegyébe öntjük, és a csapadékos elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd leszívatjuk. A terméket 300 ml vízben elkeverjük, és 5 n nátronlúg hozzáadásával a pH értékét 7,8-ra állítva feloldjuk, majd 5 n sósavval ismét kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítószekrényben 60 °C-on megszárítjuk. így 114,5 g nyers címbeli vegyületet kapunk (a hozam 70 %). b) részlépcs: tisztítás. A tisztítást forró abszolút clanolból való átkrislályosítással végezzük. 114 g nyers terméket 125 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, és visszafolyós hűtővel forraljuk. Előbb oldat képződik, majd kristályosodni kezd. A melegítést 24 órán át folytatjuk, utána lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, megszárítjuk, és 250 ml vizes nátronlúgban oldjuk. A pH értékét ecetsavval 4 - 5-re állítjuk, és kétszer egymás után csontszénnel (3SA) kezeljük. Szűrés után a szürletet tömény sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítószekrényben 60 ”C hőmérsékleten szárítjuk. így a III. lépést 54,5 g tiszta címbeli termékét kapjuk (hozam 47,5 %). A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 1. futtatószcrrcl : — a termék Rr értéke : 0,15 ; a 2. futtatószerre az Rr érték: 0,3 és 0,38. A termék hatóanyagtartalma nátriuin-mctanoláttal végzett titrálás alapján 97 %, a jódtartalom vagy a brómtartalom meghatározása alapján 100 %. 2. példa 2,4,6 - Trijód - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil - 5 - {[2,4,6 - tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoil] - glicil - amino} - benzoesav [(II) képletü vegyület, Q, =— COOH„ Q2=HOCH2CH2NHCO—, 03 = —CONHCHj, Q4= — N(CH)— COCH3, X, = X2 = X3=--J. X4 = X5 = X6=-Br] - (2 vegyület) előállítása I. lépés 2.4.6 - Tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoesav [(I) képletü vegyület, Q, =—COOH, Q2 = CH3NHC(>—, Q3 = —N(CH3)—COCH3, X, = X2 = X3 =—Br) előállítása a) részlépés: 2.4.6 - Tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - amino - benzoesav [(I) képletü vegyület, Q,=—COOH, Q2=CH3NHCO— ,q3=— nh2,x, = x2 = x3 = —Br] előállítása 194 g (1 mól) 3-N-metil-karbamoil-l-amino-benzoesavat 4 liter vízben szuszpendálunk, és 820 ml tömény sósav hozzáadása után keverés közben hozzácsepegtetünk 230 ml (9 mól) brómot, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk 24 órán át. A csapadékot leszívatjuk, 2 liter 90 'C-os vízzel mossuk, majd 24 órán át 110 °C-on szárítjuk. így 410 g (95%) hozammal kapjuk az a) részlépés nyers címbeli termékét. A termék tisztaságának ellenőrzése VRK, I. futtatószerrel :- a kiinduló anyag Rr értéke 0,1.- a brómozott termék Rf értéke 0,7. A termék hatóanyag-tartalma brómmeghatározás alapján 98 %. h) részlépés 2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - acetil - amino) - benzoesav [(1) képletü vegyület, Q,= COOH, Q2 = CH3NHCO—, Q3 = — NHCOCHj, X, = X2 = X3 = —Br] előállítása 230 g (0,5 mól) 2,4,6 - tribróm - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - amino - benzoesav, 200 ml ecetsavah-drid és 100 ml ecetsav szuszpenziójához 60 ml tömény kénsavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet az 50-60 °C-ot meg ne haladja. Az ada5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
