187785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brímjód-benzol-származékok előállítására

7

187785

8

úgy állíthatók elő, hogy egy (IX) általános képletű amint egy (X) általános képletű savkloriddal kondenzálunk, és ezt követően adott esetben acilezési reakciót végzünk.

E reakció a 2 3I3 018 számú francia szabadalmi leírásban közölt feltételek mellett hajtható végre.

Hasonlóképpen, a (XI) általános képletű vegyületek - e képletben

X, jelentése brómatom és X2 jelentésejódatom, vagy X, jelentése jódatom és X2 jelentése brómatom; Q, jelentése karboxilcsoport;

Q2 jelentése hidrogénatom, hidroximctil-csoport, —CONRjRo csoport, - melyben R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, egy vagy több hidroxílcsoporttal helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkanoil-oxicsoporttal helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoport — aminocsoport vagy —N(R„)—COR7 csoport, melyben R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú hidroxi-alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoport, és Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoport ;

03 jelentése —N(R,2)—COR,, csoport, melyben Ru jelentése ugyanaz, mint amit fentebb R7 jelentésére vonatkozóan meghatároztunk, és R,2 jelentése ugyanaz, mint amit fentebb R„ jelentésére vonatkozóan meghatároztunk;

Rj, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoport; és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám - és ezek gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sói úgy állíthatók elő, hogy egy (XII) általános képletű amint egy (XIII) általános képletű dikarbonsav-dikloriddal kondenzálunk, és ezt követően acilezést és/vagy sóképző reakciót hajtunk végre.

E reakciók műveleti feltételei ugyanazok, mint amelyeket a 2 347 339 számú francia szabadalmi leírásban közöltek.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.

A példákban leírt termékeket vékonyréteg-kromatográfiás (a következőkben: VRK), szilikagél-lemezen mutatott Rf értékükkel jellemeztük. Ezekhez az elemzésekhez a következő kifejlesztő (futtató) rendszereket használtuk:

1. Futtatószer: benzol, metil-etil-keton és hangyasav 60 : 25 : 20 arányú elegye.

2. Futtatószer: n-butanol, ecetsav és víz 50 : 11 : 25 arányú elegye.

1. példa

2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil) - 5 - {(2,4,6 - trijód - 3 - (N - metil - karbamoil) - 5 - (N - metil - N - acetil - amino) - benzoil] - glicil amino}-benzoesav [(II,) általános képletű vegyüiet, Q, = -COOH, Q2 = HOCH2CH2NHCO—,

Q3 = —CONHCH3, Q4 = —NICHjy-COCH,,

Y,—P—Y2 = — NHCOCHjNHCO—] (1. vegyüiet) előállítása

I. lépés

2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil)- 5 - amino - bcnzocsav előállítása |(l) általános képlctü vegyüiet, X, = X2 = X3 =—Br,

Q2 = HOCH2CH2NHCO—, Q3 = — nh2,

Qj=—COOH]

1 mól 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil) - 5 - amino- benzoesavat 4 liter viz és 820 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk, és 230 ml (9 mól) brómot csepegtetünk hozzá, majd utána 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot nuccsoljuk, 2 liter 90 °C hőmérsékletű vízzel mossuk, és 110 °C-on 24 órán át szárítjuk. így az /. lépés címbeli termékét

96,5 % hozammal kapjuk. A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 1. futtatószerre!:- a kiinduló anyag Rr értéke: 0,05,- az 1. lépés címbeli termékének Rf értéke: 0,55,- hatóanyagtartalom a brómmeghatározás alapján: 100 %.

II. lépés

2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil) - 5 - (amino - acetil - amino) - benzoesav [(1) képletű vegyüiet, Q, = —COOH, Q2 = HOCH2CH2NHCO—, Q3 = —NHCOCH2NH2,

X, = X2 = X3 = —Br] előállítása

a) részlépés

2,4,6 - Tribróm - 3 - (N - ftáiimido - acetoxi - etil - karbamoil) - 5 - (ftáiimido - acetil - amino) - benzoesav [(I) képletű vegyüiet, Q, =—COOH, Q2 = 2 - (ftáiimido - acetoxi) - etil - karbamoil-, Q3 = ftálimidoacetil-amino-csoport, X, = X2 = X3=—Br] előállítása

322 g (0,7 mól) 2,4,6 - tribróm - 3 - (N - hidroxi - etil - karbamoil) - 5 - amino - benzoesav és 600 ml dimetil - acetamid elegyéhez 392 g (1,75 mól) ftálimido-acetil-kloridot adagolunk, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 2 liter 70 °C hőmérsékletű vízbe öntjük, a csapadékos elegyet további fél órán át keverjük, és nuccsoljuk. A leszívalott terméket szárítás és további tisztítás nélkül használjuk a következő b) részlépés végrehajtásához.

A termék tisztaságának ellenőrzése: VRK, 1. futtatószerrel :

— a kiinduló anyag Rf értéke: 0,55.

b) részlépés

2,4,6 - Tribróm - 3 - N - (hidroxi - etil - karbamoil) - 5 - (amino - acetil - amino) - benzoesav [(I) képletű vegyüiet, Q, =—COOH, Q2 = HOCH2CH2NHCO—, Q3 = — NHCOCH2NH2, X, = X2 = X3 = —Br] előállítása.

Az a) részlépésben kapott terméket 2,4 liter víz és 204 ml hirazin-hidrát elegyében szuszpendáljuk, és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5