187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
7 187 783 8 17 - (Etil - tio) - 9 -fluor - 7/ß - hidroxi - 17 - (fenil- tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on, A izomer A) 7/ß - Acetiloxi - 9 -fluor - androszta -1,4- dién -3,17 - dión 20 g 9 - fluor - 1 Iß - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont 120 ml jégecet, 120 ml ecetsavanhidrid és 5 g p-toluolszulfonsav oldatát szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz 5 g nátrium-acetátot adunk, majd az oldószert vákuumban 35 - 40 °C-on részben elpároljuk, és a visszamaradó szuszpenziót kloroformmal hígítjuk. A kloroformos oldatot vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amit etilacetát - hexán-keverékből kristályosítunk. 20 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 171 -174 °C. ■}■'■■■' -j ! B) 1 /ß - Acetiloxi -17,17 - hisz (etil - tio) - 9- fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 5 i 20 g (55,5 mmól) 11 ß - acetiloxi - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont 75 ml száraz diklór-metán és 75 ml jégecet keverékében feloldunk, és az oldatot 10 ml etán-tiol és 2 ml bór-trifluorid-éterát hozzáadásával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. 2,0 óra múlva az így kapott oldatot diklórmetánnal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot kloroform - hexán I : 1 arányú keverékében feloldjuk, és 150 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot egymást követően kloroform — hexán 1 : 1, 6 : 4 és 7 : 3 arányú keverékekkel, majd kloroform - etilacetát 5 : 95 és 1 : 9 arányú keverékekkel, végül metanol - kloroform 1 :9 arányú keverékével eluáljuk. így 9,5 g nem reagált 11 ß - acetiloxi - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont, 8,2 g túlreagált szleroidos terméket és 5,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 246-250 "C. 5. példa C) //ß - Acetiloxi - 17 - (etil -tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - on 5,2 g 1 Iß - acetiloxi - 17,17 - bisz(etil-tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 85 ml száraz dietilbenzolla! készített szuszpenzióját 180 °C hőmérsékletű olajfurdőben 1,0 órán át keverjük, a szuszpenzió a melegítés alatt fokozatosan oldatba megy át. Az így kapott oldatot 0 “C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 3,6 g dm szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 211-215 "C. A szürletet 30 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform — hexán 1 : 1 arányú keverékével és kloroformmal végezve. így még 0,4 g cím szerinti terméket kapunk. D) 7/ß - Acetiloxi - 17 - (etil -tio) - 9 - fluor - 17 - (fenil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 1,2 g (2,97 mmól) 1 Iß - acetiloxi - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 18 ml száraz diklór-metán és 0,8 ml tiofenol keverékében oldva nitrogénatmoszférában -20 °C-ra lehűtünk. Az oldathoz 0,6 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, és az oldatot -(10-20) "C-on, nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. Az így kapott oldatot diklórmetánnal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így gumiszerű maradékot kapunk, ezt kloroform—hexán 1 : 1 arányú keverékében feloldjuk és 20 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform-hexán 1 : 1 arányú keverékével, kloroformmal, kloroform —etilacetát 95:5 és kloroform-metanol 9 : 1 arányú keverékekkel végezzük, így 1,0 g nem egészen tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket minimális mennyiségű etilacetátban feloldjuk, és szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így 480 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 152— 158 °C. E) 17 - (Etil tio) - 9 - fluor - 7/ß - hidroxi - 17 - (fenil - tio) - androszta -1,4- dién - 3 - on, A izomer 560 mg 1 lß acetiloxi - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - 17 - (fenil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 30 ml tetrahidrofurán, 15 m! metanol és 1,0 ml víz keverékében feloldunk, és az oldaton 15 percig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Ezután 1,2 ml 12 %-os nátriurn-hidroxid-oldatot adunk az oldathoz. Az oldatot 1,5 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd ecetsavval mcgsavanyitjuk, és vákuumban bepároljuk. így szilárd anyagot kapunk, amit kevés vízzel leöblítünk. A kitermelés 480 mg cím szerinti vegyület, ezt aceton — hexán-keverékből átkristályosítva 400 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 272 — 273", spektrális adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. 6. példa 17 - ( Etil - tio) - 9 - fluor - 7/ß - hidroxi - 17 - (fenil- tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on, B izomer A) 7/ß - Acetiloxi -17,17 - hisz (fenil- tio) -9-fluor- androszta - 1,4 - dién - 3 - on 8.5 g 11 ß - acetiloxi - 9 - fluor - androszta -1,4 - dién - 3,17 - diont (lásd 4A példa) 60 mi száraz diklórmetán és 60 ml jégecet keverékében feloldunk, és az oldatot 8,0 ml tiofenol és 1,5 ml bór-trifluorid-éterát hozzáadásával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3,5 órán át keverjük. Az így kapott oldatot diklór-metánnal hígítjuk, vízzel, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott gumiszerü maradékot kloro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
