187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
9 187 783 10 form-hexán 7 :3 arányú keverékében feloldjuk, és 100 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform-hexán 7 : 3 arányú keverékével, kloroformmal, kloroform - clilaectát 9 : 1 és kloroform —metanol 9 ; 1 arányú keverékekkel végezzük. így 4,8 g nem reagált 1 lß - acetiloxi - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont, 3,0 g túlreagált szteroidos terméket és 1,5 g cim szerinti vegyüielct kapunk, amelynek olvadáspontja 233-235 °C. B) //ß - Acetiloxi - 9 - fluor - 17 - (fenil - tio) - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - on 1,5 g tlß- acetiloxi - 17,17 - bisz(fenil - tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dión - 3 - onl 25 ml száraz diclil-bcnzollal szuszpcndálunk, és a szuszpenziót 185- 190 °C hőmérsékletű olajfürdőben 1,0 órán át keverjük. A szuszpenzió fokozatosan homogén oldatba megy át a melegítés alatt, és az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 228-229 °C. A szűrletet 25 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform - hexán 1 : 1 és kloroform - etilacetát 1 : 9 arányú keverékekkel végezve. így még 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) 7/ß - Acetiloxi - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor -17 (fenil - tio) - androszta -1,4 - dién - 3 - on, B izomer 1,0 g I lß - acetiloxi - 9 - fluor - 17 - (fenil - tio) - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 12 ml száraz dikfórmetán és 0,5 ml etántiol keverékében feloldva — 10 °C-ra nitrogénatmoszférában lehűtünk. Az oldathoz bór-trifluorid-éterátot adunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában, - iO °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az így kapott oldatot diklór-metánnal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta! és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban pároljuk. így habszerü szilárd anyagot kapunk, amit kloroformban feloldunk és két gyárilag rétegzett kovasavgél-lemezen (E. Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, a kifejlesztő oldószer etilacetát-kloroform 1 : 4) kromatografáljuk, így 800 mg kissé szeny-. nyezett cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket etilacetát - hexán-keverékből kristályosítva a kitermelés 500 mg cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 145- 148 “C. D) 17 - (Etil - tio) - 9 - fluor - 11$ - hidroxi -17 - (fend - tio)- androszta - 1,4 - dién - 3 - on, B izomer 545 mg 1 lß - acetiloxi - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - 17 - (fenil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 30 ml tetrahidrofurán, 15 ml metanol és 1,0 ml víz keverékében feloldunk, és az oldaton 15 percig nilrogénáramot buborékoltatunk át. Ezután az oldathoz 1,2 ml 12 %os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd az így kapott oldatot ecetsavval megsavanyítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így szilárd anyagot kapunk, amit kevés vízzel leöblítünk, és leszűrjük. A szilárd terméket accton - hexán keverékéből átkristályosítva 370 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 263 - 264 °C, spektrális adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. 7. példa 17 - ( Butil - tio) - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - //ß - Iiidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - on A) /7ß - Acetiloxi - 17 - (hűtil - tio) - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 700 mg 1 lß - acetiloxi - 17 - (etil - tio) 9 - fluor - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - on (lásd 5C példa) oldatát és 271 mg n-butántiolt lehűtünk, a keveréket -40-45 °C hőmérsékletű fürdőben keverjük és 0,3 ml desztillált bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Az oldatot 2,0 órán át - 40 - 45 °C-on hagyjuk, majd az oldatot 1,5 óra alatt fokozatosan 10 °C-ra melegítjük. Ezután a keveréket diklór-metánnal hígítjuk, egymás után telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a nyers cím szerinti vegyületet, ezt az anyagot 20 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot kloroform —hexán 1 : 1 és 1 : 4 arányú keverékkel, kloroformmal és kloroform - etil-acetát 95 : 5 arányú keverékével eluálva. így 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek a terméknek MMR-spektruma és vékonyrétegkromatogramja azt mutatja, hogy a termék jelentős mennyiségű kiindulási szteroiddal van szennyezve, amely a termék polárisabb izomerjétől a vizsgálati vékonykromatográfiás rendszerekben nem könnyen különíthető el. A két 17-izomert ezek között a vékonyrétegkromatográfiás körülmények között részben szét tudtuk választani. B) 17 - (Butil - tio) - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - 77ß - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 925 mg 1 Iß - acetiloxi - 17 - (butil - tio) - - 17 - (etil- tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán keverékében feloldunk. Az oldatot keverjük, nitrogént fúvatunk át rajta és 3,0 ml 3,0 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 2 óra múlva kis feleslegben ecetsavat adunk a reakciókeverékhez és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 870 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek MMR-spektruma és vékonyrétegkromatogramja azt mutatja, hogy a termékben jelen van kevés 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - 1 lß - hidroxi - androszta- 1,4,16 - trién - 3 - on és a cím szerinti vegyület két 17-sztereoizomcrje. Az anyagot négy 2,0 mm-es Merck-féle kovasavgél lemezre felvisszük, és a lemezeket kloroform - etilacetát 7 : 3 arányú keverékében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 6
