187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
1 187 783 2 A találmány tárgya eljárás új 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-szteroidok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó, helyi kezelésre alkalmas, gyulladásgátló gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti 3-oxo-androsztének a 17-helyzetben R,—S— és R2—S— általános képletű szubsztituenseket tartalmaznak; R, és R2 azonos vagy eltérő. Azok a 3-oxo-androsztének, amelyek a 17-helyzetben olyan R,—S— és R2—S— általános képletű szubsztituenseket tartalmaznak, amelyekben Rt és R2 eltérő, új vegyületek. Azok a 3-oxo-androszlének, amelyek 17-hclyzctcben az R,—S— és R2—S— általános képletű csoportokban R, és R2 azonos alkilcsoport, de a 16-helyzetben szubsztituáltak, szintén új vegyületek. A 17-bisz(cikloalkil-alkil)-16- helyettesítetlen és 16- helyettesített vegyületek úgyszintén újak. A 17-helyzetben azonos alkil- vagy arilcsoportokkal diszubsztituált androsztén-származékokat ismertetnek a 4 091 036, 4 094 840, 4 133 811 és 4 146 538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmány szerinti gyulladáscsökkentő hatású 3- oxo-androsztének az (I) általános képlettel szemléltethetők. A képletben R, és R2 egyike I - 6 szénatomos alkilcsoportot, másika fenílesoportot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, vagy mindkettő 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot jelent, R3 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, I - 4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy I —4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, R4 hidrogén- vagy halogénatomot, Rj hidrogén- vagy halogénatomot és R6 P-hidroxi-metilén-csoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R, ésR2 azonos 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatomtól eltérő. A 17-hclyzelbcn R,—S—és R2—S—szubszlitucnseket tartalmazó 3-oxo-androszlének helyi gyulladáscsökkentő hatású szerek, amelyek bőrbetegségek, így börgyulladások, pikkelysömör, napokozta leégés, ekcéma, idegi alapon kialakuló bőrelváltozás vagy bőrviszketegség (anogenitel pruritus), és a belélegzéses terápiában allergia és asztma kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított szteroidokat bőrbetegségek kezelése céljából alkalmazhatjuk egy szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagban, krém, kenőcs, borogatóvíz vagy hasonlók formájában. A szteroid a hordozóanyagnak célszerűen 0,01 -5,0, előnyösen 0,05-2,0 súly %-a. Az allergia és az asztma helyi kezelésére a találmány szerint előállított szteroidokat a szokásos módon alkalmazzuk, például szilárd gyógyszerként, amit elporlasztunk. A 3 948 264 és 4 147 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek például olyan készülékeket, amelyekkel szilárd gyógyszerek belélegzéses terápiával beadhatók. A 3-0X0-17,17-bisz(szubsztituáit tio)-androsztének találmány szerinti előállítását specifikusan az (I) általános képletű vegyületekre az alábbiakban ismertetjük. Az (I) általános képletű szteroidokat - ha R, és R2 azonosak - előállíthatjuk úgy, hogy kiindulási vegyületekként az (II) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk. Egy (II) általános képletű androsztént Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát jelenlétében egy (III) általános képletű tiollal reagáltatunk, így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót végezhetjük szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, vagy szerves oldószerek keverékében. Javítja a kitermelést, ha oldószerként jégecetet használunk, önmagában vagy más oldószerrel keverve. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten, előnyösen inert atmoszférában, pl. argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük. Viszonylag rövid reakcióidőkkel (I óránál kevesebb) jobb kitermeléseket érhetünk el. Azt tapasztaltuk, hogy egy (II) általános képletű szteroid és egy (III) általános képletű tiol reakciójánál a kitermelést növelni lehet, ha a reakciókeverékhez kismennyiségű dimetilformamid-díalkilacclált, előnyösen dimetilformamid-dimetilacetált adunk. Egy ilyen vegyület alkalmazása javítja a kitermelést és növeli a reakciósebességet, és olyan irányban hat, hogy elnyomja a tiol reakcióját az A gyűrű kettős kötéseivel és ketoncsoportjával. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 eltérő jelentésüek, egy (IV) általános kcpletü androsztént először átalakítunk egy (V) általános képletű androszténné úgy, hogy a szteroidot magában vagy egy inert oldószerben, pl. dietil-benzolban vagy diklór-benzolban egyszerűen felmelegítjük. Ha egy (V) általános képletű szteroidot egy (VII) általános képletű tiollal reagáltatunk, akkor izomerkeverékek alakjában a megfelelő (Vili) általános képletű szteroidot - R, és R2 eltérő - kapjuk. A reakciót Lewis-sav, pl. bór-trifluorid-éterát jelenlétében, és előnyösen alacsony, kb. -(20— 100) °C hőmérsékleten végezzük. Ha a reakciót alacsony, vagyis kb. -(20- 100) °C hőmérsékleten végezzük, akor ez sztercospccilikus és egy (IX) általános képletű szteroidot eredményez. Egy (V) általános képletű szteroid 11-hidroxicsoportját megvédhetjük, mielőtt azt a (VII) általános képletű tiollal reagáltatjuk. Ilyen védőcsoport lehet például egy acilcsoport, így alkanoil-. például acelilcsoport. A 11-hidroxi-csoport megvédésére és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló módszerek jól ismertek. Ha egy (II) általános képletű androsztén- 3,17-dionból egy (Vili), illetve (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő, akkor a szintézis első műveleteként kívánatos lehet a 11 -hidroxi-csoport megvédése. A (II) általános képletű kiindulási androszténeket előállíthatjuk úgy. hogy egy megfelelő (X) általános képletű pregnént sav, így ecetsav jelenlétében nátrium-bizmutáttal kezelünk. Azokat a (II) általános képletű kiindulási androszténeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxiesoport vagy egy alkanoiloxicsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (XI) általános képletű androsztént hangyasav jelenlétében kálium-permanganáttal oxidálunk. Az oxidációs reakció a megfelelő 16a-hidroxiandrosztén-3,17-diont eredményezi. Ezt az irodalomból ismert eljárásokkal acilezhetjük, így a megfelelő l7-alkanoiloxi-származékot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
