187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
3 187 783. 4 A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. I. példa (ll$,I6a) -9 - Fluor - 11,16 - dihidroxi - 17,17 - bisz( met il - tio) - androszla - 1,4 - dién - 3 - on A) 9 - Fluor - 11$, 16a - dihidroxi - androszla -1,4 - dién - 3,17 - dión 760 mg 9 - fluor -11 ß - hidroxi -17 - (metilszulfonil) - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 250 ml tisztított acetonban feloldunk, az oldatot - 3 - 0 'C hőmérsékletű fürdőben keverjük, majd 3,0 ml 10 súly/térfogat%-os hangyasavat adunk hozzá, és 250 ml tisztított acetonban oldott 540 mg kálium-pcrmanganálot csepegtetünk hozzá. 2,0 óra múlva a feleslegben lévő permanganát elbontása céljából néhány csepp 30 %os hidrogén-peroxídot adunk a reakciókeverékhez. Ezután a keveréket vízmentes magnézium-szulfáton megszűrjük és kevés acetonnal mossuk. A szürletet és a mosadékokat egyesítjük és vákuumban besűrítjük. A koncentrátumot 500 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd anyag formájában. Ezt a terméket aceton-hexán-keverékből kristályosítjuk, ennek az analitikai mintának az olvadáspontja 227 - 228 ”C. B) ( 11$,16a) - 9 - Fluor - 11,16 - dihidroxi - 17,17 - biszfmelii - lio) - androszla - 1,4 - dién - 3 - on 300 mg 9 - fluor - 1 lß, 16a - dihidroxi - androszta -1,4 - dién - 3,17 - diont 0,3 ml metántiolt tartalmazó 6,0 ml diklór-metán és 6,0 ml ecetsav keverékében feloldunk és az oldathoz 0,3 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 35 percig keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így üveges szilárd maradékot kapunk. A szilárd terméket 10 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot kloroformmal és kloroform-etilacetát-keverékekkel extrahálva. így 170 mg homogén cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt az anyagot aceton-hexánkeverékből egyszer átkristályosítjuk, és 100 °C-on 0,31 Hgmm nyomáson 10 órán át szárítjuk. így 143 mgj analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 261 - 262 °C. | 2. példa I 17,17 - Biszfetil - tio) - 11$ - hidroxi - androszta - ! 1,4 - dién - 3 - on (ismert vegyület) 1,0 g 1 lß - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont 1,5 ml etántiolt tartalmazó 25 ml ecetsavban feloldunk, az oldathoz 2,0 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml vízhez adjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogénkarbonál-oldaltal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így gumiszerű maradékot kapunk. A maradékot 30 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymásután kloroform — hexán 4 : 1 arányú keverékkel, kloroformmal és kloroform-etilacctál 9 : I és 4 : 1 keverékekkel végezzük. így izolálunk kb. 100 mg túlreagált szteroidot, 1,2 g vékonyrétegkromatográfiásan homogén cím szerinti vegyületet és kb. 75 mg nem reagált kiindulási szteroidot. Az 1,2 g szilárd terméket etil-acetát-hexán-keverékből egyszer átkristályosítjuk, így lemezkéket kapunk. Ez a cím szerinti vegyület analitikai mintája, súlya 800 mg, olvadáspontja 163- 165 °C. A mintát 100 °C-on, 0,3 Hgmm nyomáson 7 órán át szárítottuk. 3. példa ( ll$,I6a) - 17,17 - Bisz(etil - tio) - 9 - fluor - 11- hidroxi - 16 - meloxi - androszta 1,4 - dién - 3 - on A) 9- Fluor - 11$ - hidroxi - 16a - metoxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 4.0 g9-fluor - I Iß, 17,21 -.dihidroxi - 16a-metoxi - pregnn - 1,4 - dién - 3,20 - diont melegítés közben 300 ml 50 %-os ecetsavban feloldunk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, 25 g nátrium-bizmutátot ad jnk hozzá, és az elegye! 24 órán át 55 °C hőmérséklet i olajfürdőben keverjük. Az így kapott keveréket Hyflo rétegen megszűrjük, és kevés meleg 50 %-os ecetsavval mossuk. A szűrletet vákuumban 50 ml-re besűrítjük, 200 ml 20 %-os sósavval hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,0 habot kapunk, amit kloroformban feloldunk és 30 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, és az oszlopot egymást követően kloroformmal, majd kloroform-clilacctát 95:5, 9 : 1 és 8 : 2 arányú keverékekkel eluáljuk. így 1,4 g kissé szennyezett cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt kloroform-hexán 1 : 1 arányú keverékével leöblítve 1,0 vékonyrétegkromatográfiásan homogén szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 204-210 °C, spektrális adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. B) (11$,16a) - 17,17 - Bisz(etil - tio) - 9 -fluor - 11 - hidroxi - 16 - metoxi - androszta - 1,4 - dién - 3- on 1.0 g 9 - fluor - llß - hidroxi - 16a - metoxi - androszta - 1,4-diént- 3,17-diont 1,06 ml etántiollal, 1,78 ml bór-trifluorid-éteráttal és 853 mg N,N-dimetil-formamid-dimetilacetállal 28 ml jégecetben feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1,5 órán át keverjük. Az Így kapott oldatot kloroformmal hígítjuk, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
