187781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro- 2-metil-N-fenil- 1,4-oxatiin-3-karboxamid előállítására 2-[(2-hidroxi-etil)-tio]- 3-oxo-N-fenil-butiramidból
187 781 4 A 2 - [2 - (hidroxi - etil) - tio] - 3 - oxo - N - fenil - butiramid oldatát savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav alkalmazásával ciklizáljuk. A ciklizálás hőmérséklete általában 70 — 100 ”C, a reakciót rendszerint vákuumban végezzük. A reakció során képződött vizet célszerűen desztillációval, egy vagy két Dean-Stark szeparátort alkslmázva távolítjuk el. A reakciót általában 3 — 5 órán át végezve a ciklizálás végbemegy. A reakciókeveréket lehűtjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és a terméket alacsony hőmérsékleten kristályosítjuk. Az (I) képletü oxitiint kiszűrjük és szárítjuk. Az (I) képletű oxatiint oly módon is izolálhatjuk, hogy a ciklizálási műveletben használt oldószert eltávolítjuk, és az így kapott maradékot egy másik oldószerből, például izopropanolból átkristályosítjuk. Az „A” eljárás egy módosított változata szerint a (IV) képletű acetoacetanilid, a (III) képletű diszulfid és víz szuszpenzióját keverjük, és eközben hozzáadjuk a szükséges mennyiségű 30-50 %-os nátrium- vagy kálium-hidroxidot, amíg tiszta oldatot kapunk. A reakciókeveréket a kívánt reakcióhőmérsékletre, rendszerint 25 — 55 °C-ra melegítjük, és az eljárást a fentiek szerint folytatjuk. A „B” eljárás egy jellegzetes megvalósítási módja szerint a (IV) képletű acetoacetanilidet vizes vagy/és alkoholos nátrium- vagy kálium-hidroxidban feloldjuk. A hőmérsékletet egy 25-55 ”C között választott értéken tartjuk, és elkezdjük adagolni a 2-mcrkaptoetanolt és a hidrogén-peroxidot előre megállapított sorrendben, a 2-merkapto-etanolt a hidrogén-peroxidhoz viszonyítva csekély feleslegben. A 2-merkapto-etanol és az acetoacetanilid mólaránya általában 3 : I, ami megfelel a bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfid és az acetoacetanilid 1,5 : 1 mólarányának. A hidrogénperoxidot 30-50 %-os koncentrációban adagoljuk, úgy, hogy a végső felesleg a 2-merkapto-etanolra számítva 3-15 mól % legyen, tekintetbe véve az [A] reakcióvázlat szerinti szulfenilezési reakció eredményeképpen képződött 2-merkapto-etanolt is. Mivel a 2-merkapto-etanol oxidációja igen exoterm, a reakció alatt megfelelő hűtés szükséges. Az adagolás módját más reakciókörülmények is befolyásolják, így: 1. a reakció exoterm viselkedése könnyen ellenőrizhető; 2. a 2-merkapto-etanol általában feleslegben van jelen a reakciókeverékben, és 3. a reakciókeverék pH-értéke 10 és 12,5 között van. A reakcióidő rendszerint 5-8 óra. A reakciókeverék feldolgozását és a ciklizálási műveletet az „A” eljárásban ismertetett módon végezzük. Mind az „A”, mind a „B” eljárást végezhetjük oly módon is, hogy a 2-merkapto-etanolt katalitikusán, levegővel oxidáljuk, a hidrogén-peroxidos oxidáció helyett. Ebben az esetben a reakciót légköri vagy csökkentett nyomáson végezhetjük A levegcáramlás 5—50 liter levegő/1 mól acetoacetanilid/óra. A tiolok oxidációjához a szokásos katalizátort, így réz- vagy kobalt-szulfátot használunk, 1 mól acetoacetanilidra 0,01 - 2,5 g arányban. A találmány szerinti eljárást közelebbről a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékeket 'C-ban adjuk meg. ____3 1. példa 88,6 g (0,5 mól) acetoacetanilidet szobahőmérsékleten keverés közben 200 g 10 %-os vizes nálriumhidroxid-oldatban (0,5 mól) feloldunk. Az oldathoz 120.0 g (0,77 mól) bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfidot adunk, és a reakcióelegyet 35 °C-ra felmelegítjük. 15 perc múlva 16 g 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-olda*.ot adunk az clcgyhcz, majd további 15 perc múlva megkezdjük az 50 %-os H202 folyamatos adagolását. A hidrogén-peroxid adagolásának sebességét fokozatosan csökkentjük, ahogy a reakció lelassul. A hidrogén-peroxidnak a reakció során képződött 2-merkap'o-etanoira számítva soha nem szabad feleslegben lennie. A 2-merkapto-etanol szintet úgy ellenőrizzük, hogy a megsavanyított reakciókeverék egy mintáját 0,1 n jód-oldattal megtitráljuk. A hidrogén-peroxid adagolását 5 órán át végezzük, miközben a reakcióhőmérsékletet 35-37 °C-on tartjuk. Összesen 16,8 g 50 %-os H202-ot használunk fel. Ezután a reakciókeveréket 20°-ra lehűtjük és keverés közben 300 g toluolt és 550 g 5 %-os sósavat adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a toluolos fázist vízzel háromszor mossuk. A vizes fázist és a vizes mosadékokat 2 x 100 ml toluollal mossuk, hogy a vizes fázisban maradó veszteséget a minimumra csökkentsük. A szerves fázisokat egyesítjük, az egyesített fázisokhoz 0,75 g ptoluolszulfonsavat adunk, és a reakciókeveréket 75 - 80°-on vákuumban visszafolyatás közben 3,5 órán át ciklizáljuk. A reakció során képződött vizet két Dean-Stark szeparátorra eltávolítjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 2 x 100 g 10 %-os nátriumhidroxid-oldattal és háromszor vízzel mossuk. A reakciókeveréket kb. 400 ml térfogatra besűrítjük a toluol egy részét clpárolva. A toluolos oldatot éjszakán át - 10° hőmérsékletén kristályosodni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 75,8 g 5,6 - dihidro - 2 - metil - N - fenil - 1,4 - oxatiin - 3 - karboxamidot kapunk. A kitermelés az acetoacetanilidre számítva 64,5 %. Op. : 90,8-97,8°. A tartalom 98.0 %. 2. példa 88,6 g (0,5 mól) acetoacetanilidet szobahőmérsékleten, keverés közben 140 g 28,6 %-os vizes nátriumhidroxid-oldalban (0,5 mól) feloldunk. A reakciókeverékhez 2-merkapto-etanol 50 %-os hidrogénperoxiddal végzett oxidációjával előállított 176 g nyers bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfidot (kb. 68 %-os oldat) adunk, a reakciókeveréket 38°-ra melegítve. 15 perc múlva 16 g 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, majd további 15 perc múlva megkezdjük az 50 %-os hidrogén-peroxid adagolását. Ezután az eljárást az I. példa szerint folytatjuk tovább, összesen 16,8 g 50 %-os hidrogén-peroxidot használunk fel. Az extrahálást, savanyítást és a ciklizálási műveletet az 1. példában leírtak szerint végezzük. A ciklizálás után végzett utolsó vizes mosást követően a toluolt a reakciókevcrékből vákuumban 60°-ig melegítve eltávolítjuk, és a maradékot 90 g izopropanolban újra feloldjuk. A terméket kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk, így 80,2 g 5,6 - dihidro 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
