187781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro- 2-metil-N-fenil- 1,4-oxatiin-3-karboxamid előállítására 2-[(2-hidroxi-etil)-tio]- 3-oxo-N-fenil-butiramidból
1 187781 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 5,6 - dihidro - 2 - metil - N - fenil - 1,4 - oxatiin - 3 - karboxamid — amely ismert gombaölőszer hatóanyaga — előállítására, a (11a) ketoformában és (Ilb) enolformában előforduló (II) képletű 2 - [(2 - hidroxi - etil) - tio] - 3 - oxo - N - fenil - butiramid köztitermék ciklizálásával oly módon, hogy ezt a köztiterméket bisz(2 - hidroxi - etil) - diszulfid és acetoacetanilid reagáltatásával állítjuk elő. Az irodalomban számos megoldás található a gombaölő tulajdonságú (I) képletű 1,4-oxatiin-származék előállítására. A 3 393 202 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Külka és társai, 1968. július 16.) szerinti eljárás három műveletből áll: (1) az acetoacetanilidet a-klór-acetoacetaniliddé klórozzák; (2) az a-klór-acetoacetanilidet bázis jelenlétében 2-merkapto-etanollal reagáltatják, így a (II) képletű 2 - ((2 - hidroxi - etil) - tio] - 3 - oxo - N - fenil - butiramidot képezik, és (3) a (II) képletű köztiterméket savas körülmények közölt ciklizálva az előállítani kívánt (I) képletű 1,4- oxatiin-származékot kapják. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelylyel a végtermék előállításához szükséges műveletek száma csökkenthető és az összes termelés növelhető. (Kevesebb anyagveszteség és előállítási költség mellett.) A találmány szerinti eljárással ezt úgy érjük el, hogy a (II) képletű 2 - [(2 - hidroxi - etil) - tio] - 3 - oxo - N - fenil - butir - amidot a (III) képletű bisz(2-hidroxietil)-diszulfid és a (IV) képletű ionizált acetoacetanilid reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a szulfenilezési reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti. A (III) képletű bisz(2-hidroxi-clil)-diszu!ndot előzetesen előállíthatjuk úgy, hogy 2-merkapto-etanolt katalizátor jelenlétében levegővel oxidálunk, vagy hidrogén-peroxiddal oxidáljuk. A bisz(2-hidroxi-etil)diszulfidot úgy is előállíthatjuk, hogy azt a 2-merkapto-etanolnak a szulfenilezési reakciókeverékben végzett oxidátásával in situ képezzük. Az [A] reakcióvázlat szerinti szulfenilezési reakcióhoz szükséges (IV) képletű ionizált acetoacetanilidet úgy állíthatjuk elő, hogy az acetoacetanilidet vizes és/vagy alkoholos bázisban, azaz nátrium- vagy kálium-hidroxidban feloldjuk. Ehhez az oldathoz adjuk a (III) képletű bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfidot. A reakciókeverék hőmérsékletét 25 — 50 °C-on tartjuk, és igy kapjuk a (II) képletű 2 - [(2 - hidroxi - etil) - tio] - 3 - oxo - N - fenil - butiramidot (V) képletű 2-merkaptoetanollal együtt. Ez egyensúlyra vezető reakció és jó kitermelés elérése céljából az egyensúlyt eltolhatjuk a kívánt irányba úgy, hogy a bázist kis feleslegben alkalmazzuk, és az (V) képletű 2-merkapto-etanolt in situ oxidáljuk a (III) képletű bisz(2-hidroxi-etil)diszulfiddá. A (II) képletű köztiterméket izolálás nélkül átalakíthatjuk az (I) képletű oxitininné. A reakciókeveréket először egy megfelelő savval megsavanyítjuk, és a (II) képletű köztiterméket oldószerrel, így toluollal vagy benzollal extraháljuk. A (II) képletű vegyület szerves oldószeres oldatához savkalalizátort, így ptoluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat adunk, és a köztiterméket 70-100 °C-ra melegítve ciklizáljuk. Az így képződött (I) képletű 5,6 - dihidro - 2 - metil - N - fenil - 1,4 - oxatiin - 3 - karboxamid a reakciókeverékből kikristályosítható. Megjegyezzük, hogy mind a találmány szerinti eljárás, mind pedig a 3 393 202 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás ugyanazt a (II) képletű köztiterméket használja, amit azután az előállítani kívánt (I) képletű oxatiinné átalakítunk. A találmány szerinti eljárás nagy előnye azonban, hogy a köztiterméket két művelet helyett egy műveletben állítja elő, és nem használ nagyon korrozív és költséges anyagokat, így S02Cl2-ot. A találmány szerinti eljárás során klórozott szennyező anyagok nem képződnek, és a szervetlen melléktermékek, így kéndioxid, sósav és nátrium-klorid sincsenek jelen nagy mennyiségben. A találmány szerinti eljárás nem igényel ipari felhasználás szempontjából kényelmetlen oldószereket vagy katalizátorokat. Ez az irodalomból ismert néhány eljárás más hátrányait is kiküszöböli. A találmány szerinti eljárás előnyös továbbá a nyersanyag-költségek és a hulladék-problémák, így a környezetszennyezési előírások és a hulladék-eltávolítási költségek szempontjából is. A találmány szerinti eljárás megvalósítására két fő eljárás alkalmazható. Az első változat, az „A” eljárás szerint nyersanyagként az előzetesen elkészített (III) képletű bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfidot használjuk. A másik, a „B” eljárás szerint kiindulási anyagként 2-merkapto-etanolt használunk, és az (V) képletű 2- merkapto-etanol átalakítását a (III) képletű diszulfiddá in situ, az [A] reakcióvázlat szerinti szulfenilezési reakció végrehajtásával párhuzamosan végezzük. Az „A” eljárás egy jellegzetes megvalósítása szerint a (IV) képletű accloacctanilidot bázisban, így vizes és/vagy alkoholos nátrium-hidroxidban vagy káliumhidroxidban feloldjuk. Az acetoacetanilid és a bázis mólaránya általában 1 : 1. Az így kapott fiem-ß-diketonát-oldat koncentrációja általában 20-60%. Ezt az oldatot reagáltatjuk a (III) képletű (2-hidroxi-eti!)diszulfiddal, a reakciót 25-50 °C hőmérsékleten kezdve. A diszulfid és az acetoacetanilid jellegzetes mólaránya 1,5 : 1, de ez más reakciókörülménytől függően változhat. A bázist kis feleslegben (legfeljebb 20 %) használhatjuk, mivel ez a reakció lefolyását meggyorsítja, de ezt a felesleget bizonyos körülmények között korlátozni kell, mivel mellék reakciókat (pl. dezacetilezést) idézhet elő. Az (V) képletű 2-merkapto-etanol in situ oxidációját (111) képletű diszulfiddá előnyösen 30-50 %-os hidrogén-peroxiddal végezzük. Az elméleti mennyiségű 2-merkapto-etanolra általában legfeljebb 15 % hidrogén-peroxid felesleget alkalmazunk. A hidrogén-peroxidot a 2-merkaptoetanolnak az [A] reákcióvázlat szerinti képződésének megfelelően adjuk a reakciókeverékhez. A reakcióhőmérséklet változhat például 25 - 55 °C között; a reakcióidő általában 3,5-6,5 óra. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket szervetlen savval, így sósavval, foszforsavval vagy kénsavval megsavanyítjuk, és a reakcióterméket a ciklizálási művelethez alkalmas oldószerrel, például toluollal extraháljuk. Az oldószer és a (II) képletű közti termék aránya előnyösen 3 —5 : 1. A vizes fázis tartalmazza a feleslegben lévő (III) képletű diszulndot, amit elkülöníthetünk és újra felhasználhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
