187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására
1 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirrolidin-származékok (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénnloinszámú alkarnál csoport; R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —(CH2)„—NR4RS általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4; és R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú aikilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített pirrolidino-, piperidino- vagy morl'olinocsoportot képeznek) és a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyülelek savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Hasonló szerkezetű, azonban a pirrolidin-gyűrűn helyettesítetlen származékok a 4 145 347 sz. amerikai egyesült államokbeli és 864 269 sz. belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Találmányunk az (1) általános képletű új vegyületek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények betegségek - különö• sen agyi elégtelenség - kezelésére és megelőzésére, valamint a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatók. A leírásban használt „kis szénatomszámú aikilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkanoilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, legfeljebb 4 szénatomos zsírsavak maradékaira vonatkozik (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutirilcsoport stb.). Az (I) általános kcplctü vegyületek legalább egy as2Ímmetriás szénatomot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes enantiomer formáinak és ezek keverékeinek (külünösen a racemátok) előállítására egyaránt kiterjed. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosításí módja szerint R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidrogénatomot, 2-(diizopropilamino)-etil- vagy 2-(2,6-dimetiI-l-piperidinil)-etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok. [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid és [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek; (R) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil)- etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid; (S) - cisz .- N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil)- elil| - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid; (R) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid; (S) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid és [R(S)] - N - [2 - (diizopropil - amino) - etil]- 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid. Az (1) általános képletű vegyületeket és bázikus jellegű képviselőik gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és R" jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy ha a (II) általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot jelent - ammóniával lehasítható csoport is lehet) vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk; vagy b) valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére képes ágenssel acilezühk; vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése védöcsoport) a Z védőcsoportot lehasitjuk ; és kívánt esetben egy kapott diasztcrcoizomcr-kcveréket a megfelelő racemátokra szétválasztunk; és/vagy kívánt esetben valamely, R1 helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyidet racemátját az optikailag aktív antipódokra szétválasztjuk; és/vagy kívánt esetben egy bázikus (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű karbonsavval vagy reakciőképcs funkcionális származékával reagáltatunk. A (111) általános képletű szabad karbonsavak felhasználása esetén célszerűen inert szerves oldószerben és kondenzálószer jelenlétében dolgozhatunk. Szerves oldószerként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofuránt, dietilétert, tere. butil-metil-étert, dioxánt, etilénglikol -dimctilétert stb ), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), acetonitrilt, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. Kondenzálószerként pl. diciklohexil-karbodiimidet, adott esetben N-hidroxiszukcinimiddel együtt, vagy l-(kis szénatomszámú alkii) - 2 - halogén - pirídinium - sókat stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (111) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként elsősorban a megfelelő karbonsavészterek (különösen kis szénatomszámú aikilészlerek, mint pl. mclil- cs ctilésztcrck), knrbonsavhalogenidek (különösen karbonsav-kloridok), karbonsavanhidridek és vegyes anhídrídek (pl. mezitilénszulfonsavval, hangyasavetilészterrel stb. képezett ve2 ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
