187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására
gyes anhidridek), karbonsav-imidazolidok stb. jöhetnek tekintetbe, A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékait nem kell minden esetben izolálni, hanem az előállításuknál keletkező reakcióélégyből való izolálás nélkül, in situ, közvetlenül is továbbalakíthatók. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben - pl. a korábbiakban felsorolt oldószerekben - végezhetjük el. A reakciót a felhasznált karbonsav-származék reakcióképességétől függően kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (III) általános képletü szabad karbonsavak reakcióképes kondenzálószerek jelenlétében történő felhasználása vagy különösen reakcióképes funkcionális származékok - pl. a megfelelő karbonsav-halogenidek vagy -anhidridek - alkalmazása esetén kiindulási anyagként csak R" helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek jöhetnek tekintetbe. Az a) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint egy (III) általános képletű karbonsav kis szénatomszámú alkilészterét fölös mennyiségű (II) általános képletű aminnal reagálta tunk; az amin fölöslege az oldószer szerepét is betölti. A nitrogénatomon helyettesítetlen (I) általános képletű amídok előállítása esetén (II) általános képletü aminként ammóniát alkalmazunk, előnyösen vizes vagy alkoholos (különösen metanolos) oldat alakjában. A reakció során ügyelnünk kell arra, hogy ammónia fölösleg esetében a (III) általános képletü kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkanoilcsoport lehasad és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keletkezik. Ugyanez a helyzet abban az esetben, ha a (III) általános képletü kiindulási anyagban R" ammóniával lehasítható csoportot képvisel. Az ammóniával iehasilhaló csoport elsősorban valamely acilcsoport [pl. alkanoilcsoport, mint a korábbiakban említett kis szénatomszámú alkanoilcsoportok; vagy halogén-, alkoxi- vagy ariloxihelyettesitett alkanoil-csoportok, pl. klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-csoport stb.; adott esetben halogén- vagy más hasonló helyettesítőt hordozó alkoxikarbonil-csoporl vagy aralk-oxikarbonil-csoport, pl. benziloxikarbonil-, triklór-etoxikarbonil-, tribróm-etoxikarbonil-csoport stb.; aroilkarbonil-csoport pl. benzoil-formil-csoport stb. ; vagy valamely optikailag aktív sav acil-maradéka, pl. 3 - oxo - 4,7,7 - trimclil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1] hcpl - 1 - il( - karbonil - csoport stb.] lehet. A találmányunk szerinti b) eljárás során R1 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (1b) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére képes ágenssel acilezünk. E célra pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsav-kalogenidckct (különösen kloridokat), anhidrideket és vegyes anhidridekel (pl. a korábbiakban említett savakkal képezett vegyes anhidrideket), kis szénatomszámú alkánkarbonsav-imidazolidokat stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben végezhetjük el. Rcakcíóközegként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt, dietilétert, tercier butil - metil - étert, dioxánt, dietilénglikol - dimetil - étert stb.), halogénezett szénhidrogéne3 két (pl. metilén - kloridot, kloroformot, 1,2 - diklór- etánt stb.), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt stb.), acetonitrilt, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A c) eljárás szerint R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyidet bői a Z védőcsoportot lehasítjuk. Z a molekula egyéb részeit nem károsító módszerekkel szelektíven eltávolítható bármely vcdőcsoport lehet. E célra pl. az alábbi védöcsoportok jöhetnek tekintetbe: könnyen lehasítható fémorganikus csoportok, különösen trialkil-szilil-csoportok (pl. trimetil-szilil-, tercier butil - dimetil - szilil - csoport stb.); könnyen lehasítható acetál- és ketál-védőcsoportok (pl. tetrahidro - piran - 2 - il-, 4 - metoxi - tetrahidro - piran - 4 - il - csoport stb.); benzilcsoport stb, A (IV) általános képletü vegyületekből a védőcsoportot önmagában ismert módon, az eltávolítandó védőcsoport jellegének megfelelően megválasztott módszerekkel hasíthatjuk le. A védőcsoport lehasítását természetesen olyan módszerekkel végezzük el, amelyek a molekula egyéb részeit nem károsítják. A trimetil-szilil-csoportot pl. híg sósavas kezeléssel letrahidrofurános közegben hasíthatjuk le vagy vizes elanolban vagy metanolban forrásponton történő melegítéssel távolíthatjuk el A fentemlített acetál- és ketál-védőcsoportokat eryhén savas vizes körülmények között (pl. 0,1 n sósavval) vagy egy kis szénatomszámú alkanollal (pl. metanollal vagy ctanollal) savas katalizátor (pl. sósav, piridinium - p - toluol - szuifonát, p - toluol - szulfonsav stb.) jelenlétében végzett átacetálozással hasíthatjuk le. A benzilcsoportot pl. katalitikus hidrogénezéssel (adott esetben hordozóra felvitt katalizátor, pl. p’alina, plntina-oxid, palládium stb.) hasíthatjuk le. A diasztereoizmerek kapott keverékeit önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatográfiás úton) választhatjuk szét a megfelelő racemátokra. Az R1 helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek racemátjainak rezolválását oly módon végezhetjük el, hogy a racemátot optikailag aktív karbonsavval [pl. borkösavvai, ( H ) - d - (),()' - p - loluoil- D - borkösavvai, ( — / — /3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2- oxa - biciklo[2.2.1]hept - 1 - il) - karbonsavval stb.) észterezzük, illetve ilyen savval sót képezünk, a kapott diasztereoizomer vegyületeket, illetve sókat szétvá- I; szíjuk (pl. frakcionált kristályosítással vagy közvet- Ic nü! kromatográfiás módszerekkel), majd az optikailag egységes antipódokat észter-hasítással, illetve valamely bázissal történő kezeléssel felszabadítjuk. A bázikus jellegű (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítását önmagukban ismert módszerekkel végezzük el. A sók szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehelnek (pl. hidro - kloridok, hidrobromidok, szulfátok, illetve metén-szulfonálok, p - toluol - szulfonátok, oxalátok, tartarátok, citrátok, maleinátok, aszkorbinátok, acetátok stb.). Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható közbenső termékek éspedig a védőcsoportként kis szénatomszám fi alkanoilcsoporloklól eltérő védöcsoportokat tartalmazó (III) és (IV) állalá-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
