187773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyeettesített imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 773 2 R 0 Rg I I-CH - CH(XXX) Rit Rio c =* c — (XXXI ) 10 valamint gyógyászati elfogadható savaddíciós sóik előállítására ismert szerves kémiai módszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban magas vérnyomást csökkentő hatással rendelkeznek, de egyéb gyógyászati hatásuk is van. 15 A találmány tárgya eljárás új, helycltcsitett imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képlettel - a képletbe R2 hidrogénatomot vagy melilcsoportot jelent, Rj jelentése metil-, etil- vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, _ vagy R3 és R4 együtt = CH2 csoportot alkotnak, R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy melilcsoportot jelentenek. azzal a megkötéssel, hogy ha R4 hidroxilcsoportot és R3 adott esetben alkilcsoporttal helyettesített feniicsoportot jelent, akkor R, és Rs egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent és R3 jelentése adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, akkor R5 és R^ egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő -jellemezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetéhez leginkább közelálló kél ismeri vegyület a 4-benzil-5- metil-imidazol és a 4-benzil-5-etil-iniidazol. Ezeket a vegyületeket a 2 122 395 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetik. Vizsgálataink szerint a magas vérnyomást nem csökkentik, sőt a 4-benzil-5-mctil-imidazolt I mg/kg dózisban patkányoknak intravénásán be*adva vérnyomásnövekedés észlelhető. Az imidazolgyürűben jelentkező tautoméria következtében az (I) általános képletű vegyületek 4-(5)szubsztituált imidazol-származékok. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sókat képeznek mind szerves, mind szervetlen savakkal. így például előállíthatok kloridjaik, bromidjaik, szulfátjaik, nitrátjaik, foszfátjaik, szulfonátjaik, formiátjaik, tartarátjaik, maleátjaik, citrátjaik, benzoátjaik, szalicilátjaik vagy aszkorbátjaik. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy valamelyikük gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, továbbá a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vcgyülctckrc például a következőket említhetjük: 4 - [alfa,alfa,bisz(2 - metil - fenil)- hidroxi - metil]imidazol 4 - [alfa - (2 - metil - fenil) - 2 - metil - bcnzil) - imidazol 4 - (alfa - fenil - benzil) - 5 - metil - imidazol 4 - (alfa - (2,6 - dimetil - fenil) -alfa - metil - hidroxi- metil] - imidazol 4 - [alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - alfa - metil - hidroxi- metil] - imidazol 4 - [alfa.alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil - imidazol 4 - [alfa - (2 - metil - fenil) - 2 - metil - benzil] - 5 - metil- imidazol 4 - (a!fa,2,6 - trimetil - benzil)- imidazol 4 - (alfa,2,3 - trimetil - benzil)- imidazol 4 - (alfa -etil - 3 - metil - bcnzil) - imidazol 4 - (alfa,2 - dimetil - bcnzil)- imidazol 4 - (alfa,2,5 - trimetil- bcnzil)- imidazol 4 - [alfa - etil - alfa - (3 - metil - fenil) - hidroxi - metil)imidazol 4 - (alfa - metil - 2 - klór - benzil) - imidazol 4 - [alfa - metil - alfa - (2 - metil - fenil) - hidroxi - metil)- imidazol 4 - [alfa - metil - alfa - (2,5 - dimetil - fenil) - hidroxi- metil) - imidazol 4 - [alfa.alfa - bisz(2,3 - dimetil - fenil) - hidroxi - metil] - imidazol 4 - [alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - 2,3 - dimetil - benzil]- imidazol 4 - [(alfa-etil) - 2,6 - dimetil - bcnzil) - imidazol 4 - (alfa - etil) - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol 1 - (4 - imidazolil) - 1 - (2,3 - dimetil - fenil) - etilén 1 - (4 - imidazolil) - 1 - (2,6 - dimetil - fenil) - etilén. Felismertük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló magas vérnyomást csökkentő hatásúak. Ugyanakor előzetes vizsgálataink szerint ezek a vegyületek más értékes gyógyászati hatást, így például antilrombotikus és diuretikus hatást is kifejtenek. Antimikotikus és antifungális hatást is észleltünk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 hidrogénatomot, R3 alkilcsoportot, míg R, és Re azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (111) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R„ R5 és R* jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXII) általános képletű imidazolil-keton-szárma-2
