187773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyeettesített imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 187 773 4 zckot - a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott - valamely (XXXIII) általános képletű arilmagnézium-halogeniddel - a képletben Rs és Re jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, Rs és! R6 jelentése a korábban megadott - valamely! RjMgHal általános képletű vegyülettel - a képletben j R3 jelentése a korábban megadott és Hal halogcnato-l mot jelent - reagáltatunk, majd kívánt esetben R3 és R+ helyén együttesen =CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott olyan (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2, Rs és R# jelentése a korábban megadott, továbbá R, metilcsoportot jelent - előnyösen kálium - hidrogén - szulfáttal dehidratálunk, vagy c) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XXXIV) általános képletű imidazo! - karbonsav - alkilésztert - a képletben R, jelentése a korábban megadott, míg R’ alkilcsoportot jelent - valamely (XXXIII) általános képletű Grinard-reagenssel - a képletben R5, R6 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű köztiterméket - a képletben R2, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - egy R3MgHal általános képletű Grignard-reagensscl - a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és végül kívánt esetben R3 és R4 helyén együttesen =CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R3 helyén metilesoportot hordozó köztiterméket előnyösen kálium - hidrogén - karbonáttal dehidratáljuk, vagy d) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3. R5 és R6 jelentése a korábban megadott - katalitikus redukálásnak vetünk alá, vagy e) R2 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadbtt - előállítására valamely (XLI) általános képletű N - (trialkil - szilil) - imidazol - származékot - a képletben Y jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport - valamely (XLII) általános képletű ári! - alkil - halogenid - származékkal - a képletben R3, Rs és Rft jelentése a korábban megadott, míg Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében, vagy f) valamely (LI), (LII) vagy (Lili) általános képletű vegyületet - a képletben Y’ jelentése (XXIX) általános képletű csoport és az utóbbiban R3, R4, R, és Rft jelentése a korábban megadott, R’ aril- vagy alkilcsoportot és R” arilcsoportot jelent - hidrogénezünk, vagy g) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (LV) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (LIV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, Rs és R6 jelentése a korábban megadott és R 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - valamely R3- MgHal általános képletű Grignard-reagcnssel - a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben az a) - g) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A következőkben az előzőekben röviden ismertetett eljárásokat részletesebben tárgyaljuk. Az R4 helyén hidroxilcsoportot hordozó (l) általános képletű vegyületek tehát előállíthatok többek között Grignard-reakcióban, valamely (XXXII) általános képletű imidazolil - keton - származékot valamely (XXXIII) általános képletű aril - magnézium - halogeniddcl vagy aril - magnézium - halogcniddel - a képletben R5 és R6 jelentése a korábbiakban megadott és Hal halogénatomot jelent - rcagáltatva. E rcagáltatás során (111) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rj és R6 jelentése a korábban megadott - képződnek. (XXXIII) általános képletű aril - magnézium - halogenid - származékként használhatunk például aril - magnézium - bromid - származékokat, amelyeket a megfelelő aril - bromid - származék és magnézium reagáltatása útján állítunk elő. A reagáltatáshoz oldószerként célszerűen különböző étereket, előnyösen tetrahidrofuránt használunk. Az aril - magnézium - halogenid - származékokat szokásos módon állítjuk elő, vagyis úgy, hogy tetrahidrofuránnal befedett magnéziumforgácshoz cseppenként hozzáadjuk az aril - halogenid - származék egy alkalmas oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Miután a magnéziumforgács reakeóba lépett, a reakcióelegyet kissé lehűtjük és hozzáadjuk szilárd formában kis adagokban vagy pedig tetrahidrofuránnal készüli oldala formájában az imidazol - származékot. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg az imidazol-származék elreagál. A reakcióidő 1 óra és 5 óra között változik. A c) eljárás végrehajtása során (XXXIV) általános képletű imidazol - karbonsav - alkilészterként célszerűen a (XXXIVa) általános képletű metilésztereket használjuk. A d) eljárás végrehajtása során a katalitikus redukálást célszerűen hidrogénezés útján hajtjuk végre, például szénhordozós palládiumkatalizátort használva katalizátorként. A b) vagy c) eljárás szerinti dehidratálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyag savas oldatát, például tömény sósavval készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, vagy pedig a kiindulási anyagot például kálium - hidrogén - szulfáttal hevítjük. A fentiekben ismertetett Grignard-szintézisck során a kiindulási anyagként használt imidazolvegyület szabad nitrogénatomját különböző módszerekkel védhetjük meg. Az e célra alkalmazható védöcsoportokra példaképpen a benzil -, trifenil - szilil - vagy dialkoxi - metilcsoportot említjük. A védöcsoportok eltávolítását különböző módszerekkel, az alkalmazott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
