187768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
9 187 768 10 nil-csoporltal, amely a későbbiek során palládiumcsőn tszen jelenlétében végzett hidrogénczésscl eltávolítható. Az (I) általános képletű dehidropiperidin vegyületek (amelyekben a szaggatott vonal kémiai kötést jelent) alkalmas köztitermékek az (I) általános képletű piperidinek előállítására redukció útján. Az (I) általános képletű uciikarbamid vcgyülctck alkalmas köztitermékek további, (I) általános képletű acilkarbamid-származékok előállítására, úgy, hogy előbb hidrolízissel elkészítjük a (VI) általános képletű karbamidot, majd ismételten acilezzük. A találmány szerinti eljárás vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek aktív hatóanyagként egy, a fentiekben meghatározott (1) általános képletű aktív vegyiddel tartalmaznak. Kívánt esetben az aktív vegyület finoman megporítható. Az aktív hatóanyagon kívül a készítmények gyógyászatilag felhasználható vivőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények előállításához bármely alkalmas, önmagában ismert vivőanyag felhasználható. Egy ilyen készítményben a vivőanyag lehet szilárd, cseppfolyós, vagy szilárd és cseppfolyós anyag keveréke. Szilárd vivőanyag lehet egy vagy több anyag, melyek egyszersmind szerepelhetnek ízesítőszerek, kenő-, szolubilizáló, szuszpendáló, kötőanyagok vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagok minőségében. A szilárd vivőanyag a kapszulát alkotó anyag is lehet. Porokban a vivőanyag finoman elosztott szilárd anyag, amely össze van keverve a finom eloszlású aktív hatóanyaggal. Tablettákban az aktív hatóanyagot olyan vivőanyaggal keverjük, amelynek megvannak a szükséges kötési sajátságai az alkalmas arányokban, és a kívánt nagyságúra és formába préselhetek. A porok és a tabletták előnyösen 5 — 99 %, legelőnyösebben 10—80 % aktív hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd vivőanyagok a magnézíumkarbonát, magnéziumsztearát, taikum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metilceliuióz, karboximetilcelhdóz-nátrium, alacsonyan olvadó viasz és kakaóvaj. A „készítmény" megfogalmazás magában foglalja egy aktív hatóanyagnak kapszulázó anyaggal, mint vivőanyaggal való formulázását is, kapszula készítése céljából, amelyben az aktív hatóanyagot (más vivőanyagokkal vagy ezek nélkül) a vivőanyag körülveszi, és így egymással kapcsolatban vannak. A steril, cseppfolyós formájú készítmények lehetnek steril oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek. Az aktív hatóanyagot feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászatilag alkalmas, steril, cseppfolyós vivőanyagban, így például steril vízben, steril szerves oldószerben, vagy e kettő keverékében, A cseppfolyós vivőanyag előnyösen a parenterális injekciós oldat készítésére alkalmas. Ha az aktív hatóanyag kielégítően oldódik, akkor feloldható fiziológiás sóoldatban, mint vivőanyagban. Ha oldékonysága erre a célra nem elegendő, akkor gyakran feloldható alkalmas szerves oldószerben, így például víztartalmú propilénglikolban vagy polietiiénglikol-oldatokban. Általában használható például a 10-75 % propiléngiikolt tartalmazó vizes oldat (a koncentráció súlyszázalékban értendő). Más esetekben a készítményt előállíthatjuk úgy, hogy a finom eloszlású aktív hatóanyagot vizes keményítő- vagy karboximetil-ceilulózn itnum-oldntbnn, vagy megfelelő olajban, például a achisolajban diszpcrgáljuk. Azokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkuíán befecskendezéssel alkalmazhatjuk. Számos esetben a találmány szerinti vegyület orálisan is hatásos, és ezért orálisan adagolható cseppfolyós vagy szilárd készítmény formájában. A gyógyszerkészítmény előnyös formája a dózisegység-forma. Ebben a formában a készítmény olyan dnzisegységekre van osztva, amelyek az aktív hatóanyagok megfelelő mennyiségét tartalmazzák. A dózi iegység-forma csomagolt készítmény is lehet, amelynek során a csomagolás a készítmény specifikus mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a fiolák vagy ampullák. A dózisegység alakja lehet kapszula vagy tabletta, de egy csomagba több fajta különböző kikészítési formában lévő, megfelelő számú gyógyszer is (ehető. F.gy dóziscgységbcti az aktiv hatóanyag mennyisége változhat, illetve beállítható 5 mg vagy érnél alacsonyabb mennyiségtől 500 mg vagy ennél nagyobb mennyiségig, a különleges igénynek és a hatóanyag hatáserősségének megfelelően. A találmány vonatkozik a vegyüietekre vivőanyag nélkül is, amidőn a vegyületek dózisegység formájában vannak jelen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a depresszió enyhítésére használhatók. Az alkalmazásra kerülő vegyület mennyisége az alkalmazott vegyülettől, a depresszió jellegétől és súlyosságától, tovább a kezelendő állattól függ. Nagy ál atok (testsúly körülbelül 70 kg) és orális alkalmazás esetében a dózis előnyösen körülbelül 5, mg-tól körülbelül 75 mg-ig terjed, legelőnyösebb dózis körülbelül 10 mg-tól körülbelül 25 mg-ig minden négy órában, vagy szükség szerint. Parenterális alkalmazás esetén a iózis előnyösen körülbelül 2 mg-tól körülbelül 35 mg-ig terjed, szükség szerint. A terápiás eljárást előnyösen csekély dózisokkal kezdjük, majd a dózist ne véljük addig, amíg a kívánt dcpressziócllencs hatást elírjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. I. példa. I ■ BenzolI - 3 - [I - (2 - naflilmelil) - 4 - piperidil] - karbamid - előállítása 1,28 g (0,005 mól) 4-benzoilmeidopipcridin, 1,1 g (0,005 mól) 2-brommclilnaftaiin. 0,6 g (0,006 mól) írielilamin és 25 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk. A kiszűrt csapadékot forró etanolban szuszpendáljuk, ctanolos sósavval megsavanyítjuk, majd addig melegítjük, amíg a csapadék feloldódik. A kikristályosodó anyag a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátja. Hozam: 1,6 g. Op.: 232-234 "C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
