187768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
szabadalmi leírásunkban közöli módszerekkel. Azon (IV) általános kcpletü kiinduló anyagoknak az előállítása, amelyekben R1 jelentése rövid szénláncú alkilgyök, úgy végezhető, hogy azon (IV) általános képletü, megfelelő vegyületeket, amelyekben R' jelentése hidrogénalom, alkilcz.ziik, elérhető azonban az az I 345 872 számú angol szabadalmi leírásban megadott módszerekhez hasonlóan is. Az olyan (1) általános képletű vegyületek - melyeknek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik — előállításának egy további módja abban áll, hogy egy, a fentiekben meghatározott (IV) általános képletű vegyülelet egy (X)R3 H2N IM -ZR CN képletű vcgyiiletlcl, amelyben R, R\ Z cs X jelentése a fenti, rcagáltalunk, és kívánt esetben az így kapott terméket savaddíciós sójává alakítjuk. Ezt a reakciót végrehajthatjuk oldószer nélkül, általában azonban úgy végezzük, hogy a reakció megfelelő, közömbös szerves oldószerben, például tokióiban, piridinben, xilolban, klórbenzolban, dimetilformamidban vagy dioxánban hevítjük. Előnyös oldószer a piridin. Gyakran célszerű úgy eljárni, hogy a reakcióban résztvevő anyagokat az oldószer forráspontján hevítjük, amíg a reakció befejeződik. Ilyen módon magas, például 80-90 %-os hozamot érhetünk el. A reakció szempontjából előnyös, ha az oldószer forráspontja 100 °C-ná! magasabb. Továbbá célszerű a komponensek ckvimoláris mennyiségeinek alkalmazása. Azon (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben 1 Z, jelentése — CO-csoport, egy további előállítási módja abban áll, hogy egy (VI) általános képletű vegyiiletet, melyben a szaggatott vonal, Ar, X, Y, R2, R3, R9, n és R' jelentése a fenti, egy — COR csoportot tartalmazó acilcző szerrel rcagállatunk. Aeilező szerekként alkalmazhatjuk az RC02H képletű savak reakcióképes származékait, például a savhalogenideket (például a savkloridot, savbromidot), továbbá a savanhidrideket és aktivált észtereket, ugyanúgy, amint ezeket a peptidkémiában alkalmazzuk. Az acilcz.es egyéb módszerei önmagukban közismertek, így például az olyan kapcsoló reagensek alkalmazása, amilyenek a karbodiimidek, például diciklohexikarbodiimid. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási módja abban áll, hogy egy (VII) vagy egy (VIII) általános képletű vegyületet, melyben Z, X, Ar, Y, n, R, R\ R2, R3 és R9 jelentése a fenti, B° pedig aniont, például halogéniont jelent, redukálunk. így például, ha katalitikus hidrogénezést végzünk abban az esetben, amikor X jelentése oxigénatom, például Raney-nikkel vagy platina katalizátor jelenlétében, akkor az (I) általános képletű piperidin vegyü- Ictckhcz jutunk. Elvégezhető a redukció az ! 542 3 37 számú angol szabadalmi leírásunkban megadott módszerekkel is. Ez utóbbi módszer alkalmazásakor alkálifém-bórhidridet használunk szekunder, 3-5 szénatomos alkanolban, például izopropanolban. A (Vili) általános képletű vegyületek redukciójának egy másik változata szerint alkálifém-bórhidridet al7 187 kalmazunk metanolban, s ekkor az. (I) általános képletü dehidropiperidin-származékokhoz jutunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek — melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik — egy további előállítási módja abban áll, hogy egy (IX) általános képletű vegyiiletet, amelyben Ar, Y, n, R2 és R9 jelentése a lenti, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben X jelentése oxigénatom, valamilyen katalizátor, így például nikkel katalizátor - amilyen a Raney-nikkel - jelenlétében. Kívánt esetben az. (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletéi vcgyülclckké alakíthatjuk át. Például az alábbi reakciók közül egyet vagy többel hajthatunk végre:- az Ar helyén nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezhetjük előnyösen palládium-csontszén katalizátor jelenlétében,- az Ar helyén amino-csopoi Ital szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilszulfonilezhetjuk,- egy R helyén fenil- Z helyén — CO— csoportot tartalmazó (1) általános képletéí vegyiiletet egy bázikus reagens segítségéve! elhidroiizálhatunk, majd a kapott vegyiiletet előnyösen egy alkoxi-benzoilkloriddal acilczhctjük. A fentebb leírt előállítási módszerek tartalmazhatnak olyan lépést is, amelynek során egy savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk, vagy viszont. Adott esetben további lépést jelenthet a piridingyürű tercier nitrogénatomjának kvaternerezése, például alkilvagy rövid szénláncú arilalkíl-halogcnidck, így például metil-jodid, benzil-kiorid segítségével. A fentebb leírt előállítási módszerek során felhasznált kiinduló anyagok vagy ismert vegyületek, vagy analóg eljárások segítségével állíthatók elő. így például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben (X) jelentése oxigénatom, úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet redukálunk, például katalitikus hídrogénezéssel. Azon (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése pedig oxigénatom vagy kénatom, létrehozhatjuk úgy, hogy egy 4 - alkil - amino - vagy amino-piridint R — Z—N = C = X általános képletű vegyülettel rcagáltalunk. Azon (I) vagy (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése - CO— csoport, R3 jelentése pedig rövid szénláncú alkil-gyök, azoknak a megfelelő, (I), illetve (XIV) általános képletű vegyületeknek az alkilezésével készíthetjük, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom. Az alkilezést végezhetjük például alkálifémhidrid és alkilhalogenid alkalmazásával. A (Vili) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése halogénatom, főként brómatom, egy (XIV) általános vegyülettel reagáltatunk. A (II) általános képletű kiinduló anyagok előállítására szolgáló két általános reakciót tüntet fel az, „A" és „B" rcakcióvázlat. Szükség esetén a fentebb leírt reakciók bármelyike során a rekcióképes helyettesítő csoportok védőcsoporttal láthatók el az egyik lépésben, majd a védőcsoport eltávolítható egy későbbi lépésben. így például egy amino-csoport védhető egy benziloxikarbo-8 768 5 10 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60 65 5
