187768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
5 187 768 Az (1) álliilános képletül vcgyiileteknck az 5-hidroxitriptamin agyszclclckbe való felvételét gátló képességét Snyder és mts. módszerével vizsgáltuk [J. Pharm. Exp. Ther. 164, 90 (1968)]. Megfigyeltük a vizsgálandó vegyületek hatását az 5-hidroxitripaminnak neuronokba való felvételére, patkányagyból készített agykéregszclctckbcn. Megszerkesztettük a koncentráció-válasz görbéket a vizsgálandó vegyületek és a referensként használt impramin esetére. A vizsgálandó vegyület hatásosságát az imipraminhoz viszonyítva fejeztük ki, s ezért a vizsgálandó vegyület hatásossági arányát a következő képlet adja meg: Az imipramin azon moláris koncentrációja, mely az 5-hidroxitriplamin felvételét 50 %-ban gátolja A vizsgálandó vegyület azon moláris koncentrációja, mely az 5-hidroxitriptamin felvételét 50 %-ban gátolja Hatástalannak tekintettük azon vegyületekct, melyek gátló hatása nem érte el az 50 %-ot. E vizsgáló eljárás szerint különösen hatásosnak bizonyult az 1 - benzoil - 3 - [1 - (2 - naftilmeti!) - 4 - pipcridil] - karbamid, melynek hatásossági viszonya 8,8 (imipramin = 1,0). A találmány szerinti vegyüleleknek az 5-hidroxitriptamin felvételét in vivo gátló hatását az 5-hidroxi- L-triplofánnal kiváltott viselkedési tünetcsoport segítségével mutattuk ki. Egereken a nagy dózisban adagolt 5-hidroxi-L-triptofán olyan viselkedési tünetcsoportot idéz elő, melyre jellemző az állatok reszketőse, a hátsó végtag rángása, a fej oldalirányú rázása és a mellső végtag taposó mozgása. Patkányokon c tüneteken kívül még a fej rángatózása és körbenforgó mozgás is megfigyelhető. A következő kísérletekben a tünetcsoportot akkor tekintettük fennállónak, ha a fenti tünetek közül egereken legalább három, patkányokon pedig legalább négy megmutatkozott. Ha az állatoknak olyan csekély dózisban adtunk 5-hidroxi- L-triptofánt, mely önmagában még nem idézte elő a tünetcsoportot, akkor ez kiváltható volt az 5-hidroxitriptamin felvételét gátló anyagokkal való előkezelés útján. így tehát ezt a tesztet alkalmazni lehet az 5-hidroxitriptamin felvétele in vivo gátlásának megállapítására. a) A dózis/válasz összefüggés vizsgálata egereken Dózisonként 12 nőstény egérből (testsúlyuk 18 — 22 g) álló csoportokat alkalmaztunk. Mindegyik csoportot két, egyenként hat állatból álló alcsoportra osztottunk, és a kísérlet időtartamára minden egyes csoportot külön-külön ketrecben helyeztünk el. Az egereknek szájon keresztül adtuk vagy a vizsgálandó vegyületet vagy a vivőanyagot (0,5 % hidroxi-propil-metilcellulóz majd 30 perccel később adagoltuk az 5-hidroxi-L-triptofán küszöbdózisát (80 mg/kg i.p.), és az állatokat perspex hengerekben (átmérőjük 30,5 cm) helyeztük cl. További 20 perc elteltével 5 percen át megfigyeltük, jelentkezik-e a tünetcsoport az állatokon. Azt a dózist, mely az egerek 50 %-án előidézte a tünetcsoportot, Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki [J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 (1949)]. b) A íiázisjváiasz összefüggés vizsgálata patkányokon Hat hím patkányból (testsúlyuk 150 g) álló csoportoknak adagoltuk a hidroxi-propil-metil-cellulózban sz.uszpcndált vizsgálandó vcgyiilctét. Ezután 30 perccel az állatoknak 70 mg/kg i.p. 5-hidroxi-L-triptofánt adtunk, és e kezelést követően a 20. és 35. perc között feljegyeztük a patkányonként jelentkező tünetek számát. Elvégeztük az eredmények lineáris regressziós elemzését, és ennek alapján számítottuk az ED50 értéket. Az alábbi táblázatban bemutatjuk az ! - benzoil - 3 - [I - (2 - naftilmetil) - 4 - pipcridil] - karbamiddal (A) és a clomipramine depresszióellenes hatóanyaggal kapott eredményeket. /?/),„ értékek az 5 - Itidroxi - !. - tripláján tünetcsoport poteneirozásában Vegyület Egereken mg/kg p.o. Patkányokon mg/kg i.p. A 7,2 5,3 CLomiprainine 10 39,2 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik, úgy állíthatjuk elő, hogy a molekulát a megfelelő kiindulási anyagokból ismert reakciók segítségével építjük fel. Ennek megfelelően az olyan (I) általános képletű vegyületek — melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik - egyik módja abban áll, hogy egy (I!) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, R3. Z és X jelentése a fenti, reagáltatunk egy (111) általános képletű vegyülettel,amelyben Ar, Y, n, R2 és R9 jelentése a fenti, W pedig kilépő csoportot, így például halogént (amilyen például a klóratom, brómatom, jódatom), szerves szulfoniloxi-csoportot (amilyen például a toziloxivagy meziíoxi-csoport) vagy egy -OSOr ü(CHR2)n —CHR°—Y —Ar általános képletül csoportot jelent, melyben R jelentése W —A —, azaz szulfát. A reakciót előnyösen valamely bázis, például káliumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Elvégezhető azonban c reakció úgy is, hogy a reagáló anyagokat közömbös oldószerben, például toluolban hevítjük. Azon (1) általános képletű vegyületeknek, melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kötés hiányzik, X jelentése oxigénatom vagy kénatom és R3 jelentése hidrogénatom, egy másik, általános előállítási módja abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet. melyben Ar, Y, R1, R2, R° és n jelentése a lenti, reagáltatunk egy olyan (V) általános képletű vegyülcttel, melyben R és Z jelentése a fenti, X jelentése pedig oxigénatom vagy kénatom. Ez a reakció szobahőmérsékleten végezhető. Azon (IV) általános képletű kiindulóanyagoknak az előállítása, melyekben R' jelentése hidrogénatom, történhet az 1 345 872 számú angol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
