187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
17 187 ?60 18 hexametil-foszforsavtriamidot és 0,6 ml 4-klór-feniltio-metil-kloridot adunk. 65 óra elteltével az utóbbi vegyületböl még 0,15 ml-t adagolunk, majd 4 óra elteltével a reakcióelegyet 100 g amil-acetát 60 ml vízzel készült oldalába öntjük. A kapott vizes clcgyct dietil-éterrcl extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3 g gyantát kapunk. A gyantát ezután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és trietil-amin 9 : I arányú clegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szobahőmérsékleten szárítjuk a bepárlásukkor kapott csapadékot. így 0,89 g mennyiségben amorf csapadékot kapunk. Ebből az anyagból 0,852 g-ot 13 ml pentánnal 2 órán át keverünk, majd a csapadékot elkülönítjük, ezután pedig pentánnal háromszor mossuk. Szárítás után 0,753 g mennyiségben 126 °C olvadáspontéi fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. (<*0° = -32,5°± 1,5° (c = 0,8 %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 58,36, H % = 8,13, N % = 3,093, S % = 3,54, Cl = 3,91; Talált: C % = 58,6 H % = 8,1, N % = 3,0, S % = 3,7, Cl % = 4.2 19. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (1,1 - dimetil - etoxi) - 2 - oxo - etil] - oxim} 80 ml vízmentes dietil- éterben feloldunk 3 g eritromicin-oximot, majd az így kapott oldatot tartalmazó reakcióedényt 10 °C-os fürdőbe mártjuk. Az oldathoz ez-után keverés közben kis adagokban összesen 0,216 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk. 8 perc elteltével cseppenként 0,6 ml klórecetsav-terc-butilésztert adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 8 ml vízmentes dimetilformamidot, majd 2 óra elteltével 0,044 g nátriumhidridet és 0,12 ml klór-ecetsav-terc-butilésztert adunk. Újabb 1 óra elteltével a reakcióelegyen addig buborékoltatunk át szénsavgázt, míg semleges kémhatású lesz. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot pedig keverés közben 160 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet I órán át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 3,85 g mennyiségben fehér csapadékot kapunk. Ebből a nyers termékből 3,7 g-ol szilikagélen kromalografálunk, az. cluálást toluol és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyével végezve. A homogén frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, a kapott amorf maradékot pedig pentánnal eldörzsöljük és a pentánt csökkentett nyomáson lehajtjuk. így 1,73 g mennyiségben 214 °C olvadáspontú fehér port kapunk. Az 1,73 g-nyi anyagot 5,1 ml pentánnal pasztává alakítjuk, majd a terméket elkülönítjük, pentánnal kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,599 g mennyiségben 214 °C olvadáspontú fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. (a),2,0 = — 71,5°±2” (c = I %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % — 59,84, H % = 9,11, N % = 3,23; Talált: C % = 60,1, H % = 9,4, N % = 3,1. 20. példa Eritromicin-9-[0-(etoxi-metil)-oxim] 10 ml hcxamctil-foszforsavtriamidlioz 3 g eritromicin-oximot adunk, amjd a kapott keveréket 2 ml hexametil-foszforsavtriamiddal átöblítjük. Oldódás után három adagban összesen 0,22 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk, majd ezt követően élénk keverés közben 0,41 ml klórmctil-clij-ctcrt adunk a reakcióelegyhez. Összesen 2 órás reakcióidőt követően a reakcióelegyet 250 ml, nátrium-kloridra nézve háromnegyedig telített és 2 g nátrium-hidrigénkarbonátot is tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd az így kapott vizes elegyet 20 ml, ugyanilyen telítettségű nátrium-klorid-oldattal átöblítjiik, 30 percen át keverjük és ezután állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, az említett oldattal mossuk, kloroformban feloldjuk. Dekantálást követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürietet pedig mossuk, szárítjuk, 0,8 g aktív szénnel kezeljük, újból szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,01 g mennyiségben sárga szinü gyantát kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatografálunk eluálószerként toluol, kloroform és trietil-amin 6:4:1 arányú elegyét használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 2 g fehér színű gyantát kapunk, amelyet azután 3 ml diizopropil-éterrel 20 percen át tartó eldörzsöléssel megszilárdítunk. A kivált terméket elkülönítjük, átöblítjük és szárítjuk. így 1,54 g mennyiségben a 123 °C olvadáspontú, fehér színű cím szerinti vegyületet kapjuk. (*)d° = -78°±2,5° (c = I %, kloroform). Elemzési eredmények : Számított: C % = 59,53, H % = 9,01, N % =’3,48; Talált: C % = 59,8, H % = 9,3, N % = 3,3. 21. példa Eritromicin - 9 {0 - [(2 - klór - etoxi) - metil] - oxim) Argongázatmoszférában 80 ml vízmentes dietiléterben feloldunk 3 g eritromicin-oximot, majd a kapott oldatot tartalmazó reakcióedényt 10 °€-os fürdőbe mártjuk. Az oldathoz ezután 5 perc leforgása alatt 0,216 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszper-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
