187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására

19

187 760

20

zióí, majd ezután 0,44 ml í-kiór-etil-klórmetil-étert' adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át állni hagyjuk, majd szénsavgázt buborékoltatunk át rajta. Ezt követően a reakcióelegyet i csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a ma- j radékot 65 — 75 ”C forráspontú petroléterrel feiveszszük. Az így kapott oldatot 0,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. így 3,54 g mennyiségben nyers termékei kapunk. Ebből 3,47 g-ot 17,5 mi acctonnal felveszünk, majd a kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet j 0,5 órán át 150 mg aktív szénnel kezeljük és ismét szűrjük. A szürletet újból aktiv szénnel kezeljük, majd szűrés után szárazra pároljuk. 3,21 g mennyiségben kapunk ekkor terméket. Ebből 2,93 g-ot 0,5 órán át 15 ml, 10 % etanolt tartalmazó vízzel keverünk, majd az így kapott keveréket szűrjük és a kiszűrt csapadékot ugyanebből az oldószerelegyből egymásután 1,5,

1 és 1 ml-nyi mennyiségekkel mossuk. Szárítás után 2,67 g mennyiségben a körülbelül 129 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

(<x)£° = -78,5” ±3° C = 0,5 %, kloroform).

Elemzési eredmények:

Számított: C % = 57,04, H % - 8,74,

N % = 3,33, Cl = 4,21;

Talált: C % = 56,8, H % = 8,7,

N % = 3,2, Cl % = 4,3.

22. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [(2 - dimetil - amino - etoxi) - metil] - oxim}

Jeges fürdővel végzett hűtés közben 8,86 g dimetilamint összekeverünk 3 g, a 21. példában ismertetett, módon előállított eritromicin-9-{0-[(2-klór-etoxi)metil]-oxim)-mal, majd a reakcióedényt hermetikusan lezárjuk és 30—32 ”C hőmérsékletű fürdőbe merítjük. Tökéletes oldódást követően a kapott oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 6f4 órán át, majd jeges fürdővel végzett lehűtést követően a reakcióedényt felnyitjuk. A reagálatlan dimetil-amint eltávolítjuk, a maradékot pedig vákuumban megszárítjuk, 3,286 g fehér csapadékot kapva. Ebből 3,256 g-ot 100 ml, csekély menynyiségü dietil-étert tartalmazó etil-acctáttal felveszünk, majd az így kapott oldatot hatszor vízzel, ezután pedig háromszsor telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, majd bepároljuk, a kapott maradékot pedig vákuumban szárítjuk. így 3,1 g terméket kapunk. Ebből 3 g-ot 2 órán át 10 ml pentánnal keverünk. Szűrés, mosás és szárítás után 2,79 g mennyiségben a 162 ”C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk,

(oí)d° = -78” ±2° (c = ! %, kloroform).

Elemzési eredmények :

Számított: C % = 59,34 H % = 9,37,

N % = 4,94;

Talalt: C % = 59,3, H % = 9,5,

N % = 4,6

23. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [(2 - dietil - amino - etoxi) - metil] - oxim

2,5 g, a 21. példában ismertetett módon előállított eritromicin-9-{0-[(2-klór-etoxi)-metil]-oxim}-ot és 10 sn! dietil-amint bemérünk egy rcakciócdénybc, majd a reakciócdényl hermetikusan lezárjuk. Ezután a rcakcióedényt 70 ÍC-os fürdőben tartjuk 48 órán ál, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióedény tartalmát ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 3,1 g mennyiségű gyantát kapva. Az utóbbit szilikagélen kromatografáljuk, cluálószcrként toluol, kloroform és trictil-amin 6:4:1 arányú clcgyél használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,5 g mennyiségben fehér gyantás anyagot kapunk, amelyet 5 ml diizopropil-éterből kristályosítunk. Először 0,924 g mennyiségben 135 ”C olvadáspontú fehér port kapunk. Az anyalúgokból további 0,22 g 122 °C olvadáspontú termék különíthető cl.

(a)o° = -74”± 1,5” (c = 1 %, kloroform).

Elemzési eredmények:

Számított: C % = 60,18, H % = 9,53,

N % = 4,78;

Talált; C % = 60,4, H % = 9,6,

N % = 4,7

24. példa

Eritromicin - 9 {0 - [(2 - amino - etoxi) - metil] - oxim]

2,5 g, s 21. példában ismertetett módon előállítható eriiromicin - 9 - {0 - [(2 - klór - etoxi) - metil] - oxim}-ot acetonból és szárazjégből álló keverékkel lehűtünk, majd argongázatmoszférában egy légmentesen lezárható reakcióedény kétharmadáig ammóniát kondenzálunk hozzá. Ezután a reakcióedényt hermetikusan lezárjuk, majd 20 órán át 50 ”C-on tartjuk és ismételten visszahütjük szárazjégből és acetonból álló keverékkel, mielőtt felnyitnánk és a reagálatlan ammóniát elpárologni hagynánk. Az utóbbi jelenséget követően a maradékot kloroformmal felvesszük, majd az igy kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 2,3 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, cluálószcrkent kloroform és trictil-amin 9 : 1 arányú clcgyél használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, 1,3 g gyantás anyagot kapva. Ezt azután 20 percen át 3 mi oentánban keverjük, majd kiszűrjük az ekkor megszilárdult anyagot, 0,3 ml pentánnal átöblítjük és súlyállandóságig szárítjuk. így 0,92 g mennyiségben 195 °C olvadáspont« fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények :

Számított: C % = 58,44 H % = 9,19,

N % = 5,11;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

II