187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
15 187 760 16 (a(D° = —63,5° ± 1,5° (c = 1 %, kloroform). ! Elemzési eredmények: Számított: C % = 60,97, H % = 9,28, N % = 3,31; Talált: C % = 60,8, H % = 9,3 , N % = 3,2. jük. Súlyállandóságig való szárítást követően 0,67 g mennyiségben a 146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. példa Eritromicin - 9 - [0 - (3 - etiltio - 2 - hidroxi - propil) - oxim] Dietil-éterés hexametil-foszforsavtriamid 1 : 1 arányú elegyéből 34 ml-hez hozzákeverünk 5 g eritromicin-oximot, majd az így kapott keverékből csökkentett nyomáson a dietil-étert lehajtjuk. A maradékhoz több adagban összesen 0,352 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk argongázatmoszférában, majd az így kapott keveréket 15 percen át keverjük és ezután 1,25 g 3-etiltio-2-hidroxi-propilkloridot adunk hozzá. 15 perc elteltével újabb 0,352 g nátrium-hidridet adagolunk. A reakció befejeződésekor (a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük) a reakcióelegyet 400 ml, nátriumkloridra nézve háromnegyedig telített és 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot is tartalmazó vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd kloroformban feloldjuk. A kapott oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott 3,6 g-nyi gyantás anyagot egy másik azonos kísérletben kapott 3,7 g-nyi anyaggal kombináljuk, majd az így kapott keveréket szílikagélen kromatografáljuk, kloroform és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyével eluáiva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, 2,7 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapva. Ezt azután szílikagélen újabb kromatografálásnak vetjük alá, az eluálást kloroform és metanol 1 : I arányú elegyével végezve. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 1,116 g mennyiségben fehér színű gyantás anyagot kapunk, amelyet azután keverés közben 20 ml pentánból kristályosítunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, pentánnal átöblítjük és súlyállandóságig szárítjuk. így 0,93 g mennyiségben a 142 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. (a)D =’ — 76,5°± 2,5° (c = 0,8 %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 58,17, H % = 9,07, N % = 3,23, S % = 3,7; Talált: C% = 58,0, H% = 9,1, N% = 3,2. S % = 3,6. 17. példa Eritromicin - 9 - {0 - (2 - (2 - hidroxi - etoxi) - etil] - oxim} Argongázatmoszférában 10 ml hexametil-foszforsavtriamid és 3 g eritromicin-oxim keverékéhez 25 percen át tartó keverést követően több adagban öszszesen 0,212 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót, majd — újabb 15 perces keverést követően - 0,6 g 2-(2-klór-etoxi)-etanolt adunk. 15 percen át tartó keverést követően először további 0,212 g nátrium-hidridet, majd további 0,6 g 2-(2-klór-cloxi)ctanolt adagolunk, illetve további 15 perces keverést követően mégegyszer ugyanilyen mennyiségekben a két reagenst ismét beadagoljuk. További 1 órás keverést követően a reakciót megszakítjuk úgy, hogy a reakcióelegyet lassan 240 ml, nátrium-kloridra nézve háromnegyedig telített és 3 g nálrium-hidrogénkarbonátot is tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 10 percen át keverjük, majd a kivált terméket elkülönítjük és kloroformban feloldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 3.5 g-nyi gyantás anyagot szílikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és trietil-amin 9 : I arányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 2,9 g mennyiségben gyantás anyagot kapva. Ezt azután újabb kromatografálásnak vetjük alá szílikagélen, ez alkatommal eluálószerként kloroform és trietil-amin 12.5 : 7,5 arányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 1,8 g terméket kapva. Ezt azután újabb tisztítási műveletnek vetjük alá a következőképpen: 1,063 g anyagot 5-5 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal háromszor eldörzsölünk, minden egyes alkalommal az oldatot vákuum alatt dckantálva. Az oldhatatlan részt végül elkülönítjük, először nátrium-kloridra nézve félig telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,718 g mennyiségben 132 °C olvadáspontú fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. (aj,0 = -83,5° ±2° (c = 1 %. kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 58,83, H % = 9,15, N % = 3,35; Talált: C % = 59,0, H % = 8,9, N % = 3,2. 18. példa Eritromicin - 9 - {0 - [(4 - klór - feniltio) - metil] - oxim} Argongázatmoszférában 80 ml dietil-éterben feloldunk 2,99 g eritromicin-oximot, majd az így kapott oldathoz keverés közben egymás után 0,212 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, 8 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
