187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
9 187 760 10 indítjuk meg. A kristályosodást 20 — 25 °C-on hagyjuk végbemenni. 2 óra elteltével tömeges kristályképződés megy végbe. Ezután az egész reakcióelegyet 0 "C és +5 °C közötti hőmérsékletre hütjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. A kristályokat ezután kiszűrjük,, majd átöblítjük, illetve mossuk 100 ml, 40 % vizet tartalmazó acetonnal. Végül a kristályokat vákuumban 40 °C-on szárítjuk. fgy 170 g terméket kapunk. Az anyalúgokból második adagként 16 g, illetve harmadik adagként további 9,5 g termék különíthető el. Az összes kitermelés tehát 195,5 g tiszta termék. 7. példa Eritromicin - 9 {0 - [(benziloxi) - metil] - oxim} 1,9 g eritromicin-oxim 25 ml acetonnal készült oldatához 1,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,53 ml klórmetil-benzilétert adunk, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszfrérában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az így kapott szuszpenziót acetonban 60 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 órán át forraljuk. Ekkor további 0,25 ml klórmetil-benzilétert adagolunk, a forralást a 41,5. óránál megszakítjuk, újból ugyanennyi reagenst adagolunk, a forralást folytatjuk és végül a 45. óra végén befejezzük. Az oldhatatlan részt ezután kiszűrjük, majd acetonnal átöblítjük. Ezután a szűrletet 100 ml vízbe öntjük, amikor tejes oldatot kapunk. Ezt azután 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-kíorid-oldattaí mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ekkor 3,4 g mennyiségben gyantás anyagot kapunk, amelyet a következőképpen tisztítunk. Először szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyét használva. Ekkor 1,2 g tisztított termék különíthető cl. Ezt azután 20 ml acetonban oldjuk, majd a kapott oldatot 2 ml térfogatra bepároljuk. Az így kapott koncentrátumot lehűtése után 60 ml 64-75 °C forráspontú petroléterben oldjuk. Ekkor a termék kikristályosodik. Kiszűrése után petroléterrel , átöblítjük, 0,715 g terméket kapva. Ezt a terméket ezután közel 100 ml acetonban újraoldjuk, majd az így kapott oldatot 50 °C körüli hőmérsékleten aktív szénnel 10 percen át keverjük. A keveréket ezután melegítés közben szűrjük. A kapott acetonos szűrletet 1 ml-re bepároljuk, majd 100 ml 64-75 °C forráspontú petroléterrel felvesszük. A termék ismét kikristályosodik. A kivált kristályokat kiszűrjük, petroléterrel átöblítjük és vákuumban 60 ”C-on megszárítjuk. így 0,585 g mennyiségben tiszta terméket kapunk. (a)D = -74,5°±3° (c = 0,25 %. etanol). Elemzési eredmények a C45H7eN20I4 képlet (molekulasúly = 869,1) alapján: Számított: C % = 62,19, H % = 8,81, N % = 3,22; Talált: C % = 62,1, H % = 8,8, N 3 = 3,1. S. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dimetil - amino) - etil] - oxim} 11,2 g eritromicin-oxim 160 ml acetonnal készült oldatához először 3,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 3,24 g dimctil-amino-klór-clán-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 93 órán át forraljuk, majd lehűtjük, az oldhatatlan részt pedig kiszűrjük és acetonnal átöblítjük. A szűrletből az aceton egy részét csökkentett nyomáson clpárologtatjuk, míg a maradék térfogata 150 ml lesz. Ekkor a termék kristályosodni kezd. +5 'C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és átöblítjük. Ekkor 2,45 g mennyiségben kristályos anyagot („A” frakció) kapunk. Az oldhatatlan részt 200 ml acetonnal felvesszük, majd a kapott oldatot félórán át keverjük, szűrjük és az aceton kétharmadát elpárologtatjuk. Ekkor újabb termékmennyiség, mégpedig 0,864 g („B” frakció) válik ki. Az említett műveleteket többször megismételve 3,37 g mennyiségben a „C” frakció különíthető el. Az oldhatatlan részt újból felvesszük közel 200 ml acetonnal, majd a kapott oldatot 50 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten félórán át keverjük. Ezután az oldatot még forrón szűrjük, majd az aceton kétharmadát elpárologtatjuk és a maradékot lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, hideg acetonnal átöblítjük és szárítjuk. így 2,64 g menynyiségű „D” frakciót kapunk. Az „A” frakció anyalúgjából kiindulva további 0,661 g termék különíthető el. vagyis összesen 9,989 g kristályos termék kapható. A teljes termékmennyiséget ezután átkristályosítjuk úgy, hogy feloldjuk 800 ml acetonban 1 g aktív szén jelenlétében. A kapott keveréket 50 °C-on 15 percen át keverjük, majd szűrjük. Tiszta, színtelen oldatot kapunk. Ezt aztán közel 250 ml térfogatra betöményítjük. Ekkor a termék kristályosodni kezd. A kristályos elegyet lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk, először 8,27 g, majd 0,714 g tiszta terméket kapva. (a)D = -86° ±2° (c = 1 %, kloroform). A termék azonos az 5. példa szerint előállított termékkel 9. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dimetil - amino) - etil] - oxim} Argonatmoszférában reakcióedénybe bemérünk hcxamclil-fosz.forsavtriamid és dictil-élcr 3 : I arányú keverékéből 40 ml-t és 2,247 g eritromicin-oximot, majd az így kapott keverékhez több adagban hozzáadunk 0,159 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót. Az igy kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk cseppenként 21 ml hexametil-foszforsavtriamidból, 0,518 g dimetilamino-etil-klorid-hexakloridbó! és 0,173 g nátriumhidridből álló oldatot és a keverést 20 percen át folytatjuk. A reakció 4 óra elteltével fejeződik be. Ekkor a reakcióelegyet beleöntjük 30 ml, 60 g ammóniumacetáttal telített vízbe, majd a vizes elegyet dietil-éter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
