187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
11 187 760 12 rel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket vízzel hígítjuk, majd a hígítást toluolíal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű pentánnal felvesszük. A kapott oldatban a kristályosodást egy korábbi előállítás során kapott kis mennyiségű termékkel megindítjuk. A kristályos elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a kiszűrt terméket 60 °C-on szárítjuk. így 0,21 g mennyiségben a várt terméket kapjuk. Olvadáspontja 233 °C. Az anyalúgokat továbbfeldolgozásnak nem vetjük alá. 1 A termék azonos az 5. és a 8. példák szerint előállított termékekkel. 10. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dimetil - amino) - etil] - oxim} Lényegében a 9. példában ismertetett módon járunk el, azonban a hexametil-foszforsavtriamidból és dietil-éterből álló elegyet dimetil-formamiddal helyettesítjük. 3,5 ml dimetil-formamidhoz tehát először 0,75 g eritromicin-oximot, majd 53 mg 50 %-os nátrium-hibrid-diszperziót adunk. A kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,158 g dimetilamino-etil-klorid-hidrokloridot és 53 mg 50 %-os nátrium-hibrid-diszperziót. Az így kapott reakcióelcgyet szobahőmciscklclcn 4 órán át keverjük, majd további 29 mg dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloridot és 11 mg 50 %-os nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd szénsavgázzal telítjük és 35 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítése után átöblítjük, kloroformmal felveszzük, a kloroformos oldatot pedig szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 ml pentánból kristályosítjuk. így 0,428 g terméket kapunk. Az anyalúg feldolgozásával további 210 mg termék különíthető el. A termék azonos az 5., 8. és 9. példák szerint ismertetett módon előállított termékkel. II. példa Eritromicin - 9 - (0 - [(4 - klór - fenoxi) - metil] - oxim} 60 ml dietil-éterhez 2,247 g eritromicin- oximot, majd több adagban összesen 0,159 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 6 ml hexametil-foszforsav-triamidot. Ezután cseppenként 15 perc leforgása alatt beadagolunk 6 ml, 0,45 ml p-klór-anizol-hidrokloridot tartalmazó dietil-éteres oldatot. A reakció 40 perc alatt fejeződik be. Ezután a reakcióelegyet 30 ml, 60 g ammónium-acetáttal telített vízbe öntjük, majd az így kapott vizes elegyet 15-15 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk és az extraktumot vízzel kezeljük. Ekkor csapadék válik ki. A csapadékos elegyet etil-acetáttal addig hígítjuk, míg a csapadék újból feloldódik, majd dekantálást végzünk. A kapott oldatot ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldatlal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően a kivált csapadékot elkülönítjük, pentánnal átöblitjük és szárítjuk, 1,99 g mennyiségben a várt terméket kapva. Ezt a terméket a következőképpen tisztítjuk: 1,89 g terméket 3,8 g aktivált magnézium-szilikáttal 40 ml benzolban 1 órán át keverünk, majd a terméket elválasztjuk, 5 ml benzollal átöblítjük és szárazra pároljuk. A műveletsorozatot megismételjük, majd a terméket 5 ml pentánnal felvesszük. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 0,5 ml pentánnal átöblítjük és szárítjuk. így 0,903 g mennyiségben 90 °C olvadáspontú terméket kapunk. (a)D = -64,5°±2,5° (c = 0,5 %, etanol). NMR (CDCLj): 2,27 [—N(CH3)2] és 5,65 (dd, 7 Hz, — NOCH20) p. p. m. Elemzési eredmények: Számított: C % = 59,41, H % = 8,27, N%= 3,15, CI% = 3,98; Talált: C % = 59,5, H % = 8,4, N % = 3,0, Cl% = 4,0. 12. példa Eritromicin-9-[0-(ciano-metil)-oxim] Argongázatmoszférában 80 ml aceton és 3 g eritromicin-oxim keverékéhez több adagban összesen 0,21 g nátrium-hidridet adunk ásványolajos szuszpenzió formájában. Az így kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,384 g acelonitril-kloridot 1 ml acetonnal alkotott oldata formájában. 20 percen át tartó keverést követően további 0,141 g nátrium-hidridet, majd újabb 10 perc elteltével 0,256 g acetonitril-kloridot adagolunk. Újabb 10 perc eltelte után még 70 mg nátrium-hidridet és 0,125 g acetonitril-kloridot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet szénsavgázzal telítjük 1,5 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szárítjuk. A kapott terméket sziiikagélen kromatografáljuk, az eluálást dietil-éter és trietil-amin 85 : 15 arányú elegyével végezve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, szárazra pároljuk és 65-75 °C forráspontú petrolétcrből kristályosítjuk. A kivált kristályokat elkülönítésük után mossuk és szárítjuk. így 1,8 g menynyiségben a 140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. (a)D = — 74,5°±2,5° (c = 0,6 %. kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 59,45, H % = 8,83, N % = 5,33; Talált: C % = 59,2, H % = 9,0, N % = 5,0. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
