187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására

43

187 760

44

57. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [(2 - metoxi - etoxi) - metil] - oxim} - 2' - propanoát

8,37 g eritromicin -9-{0-[(2-metoxi-eíoxi)-metil]oxim}-ot 30 ml acetonban oldunk, az oldathoz 1,6 ml propionsav-anhidridct adunk cs az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 1,7 ml 28 %'os ammónium-hidroxid 40 ml vízzel hígított oldatát. Ezután az egész reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk szárítjuk, majd 30 ml acetonban okijuk és az oldathoz 100 ml vizet adunk, így 7,2 g terméket kapunk, melyet ciklo-hexánból átkristályosítunk, és ily módon 4,33 g várt terméket kapunk.

(«)d — 78,5° ±2,5° (c = 0,7 % etanolban).

Elemzési eredmények a összegképlet

(mólsúly: 893,12) alapján:

t

Számított: C % = 59,2, H % = 9,0, I

N % = 3,1; ;

Talált: C % = 58,9, H % = 9,0,

N % = 3,1.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az eritromicin A új, (I) általános képlettel — a képletben:

A jelentése I - 6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxil-csoportta! vagy —NR'R" általános képletü csoporttal van helyettesítve, és az utóbbiban R' és R" egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilcsoportot alkotnak, vagy

R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiovagy —NR|R2 általános képletü csoport, és az utóbbiban R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-lagú, telített vagy telítetlen, adott esetben további heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot alkotnak, vagy R jelentése halogén-fenoxi-, benziloxi-, ciano-, 1,2- oxiranil-, adott esetben halogénalommal helyettesített feniltio-, fenil-szulfinil-, (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-, di( I — 4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-, l,3-dioxolán-2-ilvagy —CH(OH)—T általános képletű csoport, és az utóbbiban T jelentése di(l —4 szénatomot

tartalmazó)alkil-amino-(l —4 szénatomot tartalmazó )alkil-, (1—4 szénatomot tartalmazójalkiltio-(l - 4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (2 — 4 szénatomot tartalmazó)alkanoiloxi-(l-4 szénatomot tartalmazójalkilcsoport,

R, jelentése hidrogénatom vagy 2 — 5 szénatomos alkanoilcsoport és

a hullámos vonal arra utal, hogy a termék színvagy anti-formában vagy e két forma keverékének formájában lehet —

jellemezhető oxim-származékai, valamint ezen származékok ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R„ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására a (II) képletű eiitromicint valamely (III) általános képletü vegyülettel - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy az utóbbinak egy erős savval képzett savaddíciós sójával reagáltatjuk, adott esetben egy bázis jelenlétében, vagy

b) Ra helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására a tiszta izomer vagy izomerkeverék formájában lévő (IV) képlete eritromicin-9-oximot valamely (V) általános képlett! vegyülettel — a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott, míg Hal halogénatomot jelent - reagáltatjuk, adott esetben egy bázis jelenlétében

és kívánt esetben

egy kapott, R helyén halogénatommal helyettesített alkoxiesoportot és Ra helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy (XXVI) általános képletü vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatva egy, R helyén —NR2R2 általános képletü csoportot és Ra helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy

egy R„ helyén hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet alkanoilezünk és/vagy

bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. január 09.)

2. Eljárás az eritromicin A új, (I) általános képlettel - a képletben

A jelentése I —6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,

R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoporltal vagy —NR'R ' általános képletű csoporttal van helyettesítve és az utóbbiban R' és R" egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilcsoportot alkotnak, vagy

R jelentése l - 4 szénatomot tartalmazó alkiltiovagy --NR|Rj általános képletü csoport, és az utóbbiban R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23