187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
3 1 képletü vcgyülclck — a képiéiben R és A jelentése a/ (I) általános képletnél megadott - előállítására a (11) képletü eritromicint valamely (III) általános képletü - vegyülettel - a képletben A és R jelentése az 1 általános képletnél megadott — vagy az utóbbinak egy erős savval képzett savaddícíós sójával reagáltatjuk, adott esetben egy bázis jelenlétében, vagy b) R„ helyén hidrogénatomos hordozó (1) általános képletü vcgyületek - a képletben R és A jelentése az (I) általános képletnél megadott - előállítására a tiszta izomer vagy izomer-keverék formájában lévő (IV) képletü eritromicin-9-oximot valamely (V) általános képletü vegyülettel — a képletben R és A jelentése az (I) általános képlelnél megadott, míg Hal halogénatomot jelent — reagáltatjuk, adott esetben egy bázis jelenlétében, és kívánt esetben egy kapott, R helyén halogénatommal helyettesített alkoxiesoportot és Ra helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületet egy XXVI általános képletü vegyülettel — a képletben R, és R2 azonos vagy eltérő jelentése a korábban megadott — reagáltatva egy, R helyén —NR,R2 általános képletü csoportot és Ra helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyületté alakítunk, vagy egy, R„ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyületet alkanoilczünk és/vagy bármely fenti módon előállított (1) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a (III) képletü vegyületet sója, közelebbről egy halogénhidrogénncl, előnyösen hidrogcn-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal alkotott sója formájában hasznosítjuk. A reagáltatást előnyösen puflferolt közegben, például feleslegben vett szerves amino-bázis, például trietilamin, vagy pedig egy szerves sav és e sav alkáli-fémsója alkotta keverék, például ccctsav és nátrium-acctát keveréke jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatás végrehajtható továbbá nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy pedig nátrium-karbonát jelenlétében is. Előnyösen alkohol típusú oldószerben, például metanolban vagy etanolban, illetve vízmentes közegben dolgozunk. A (IV) képletü vegyidéinek valamely (V) általános képletü vegyülettel való reagáltatását előnyösen olyan bázisok jelenlétében hajtjuk végre, mint a trietil-amin, a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, vagy pedig a bárium-karbonát. Használhatunk továbbá egy hidridet, például nátrium-hidridet is. A reagáltatást előnyösen egy poláros oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban vagy hexametil-foszforsavtriamidban hajijuk végre. Használható azonban egy éter, például dietil-éter, tetrahidro furán vagy dioxán is. A fentiekben ismertetett kétféle reagáltatás esetén szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatás néhány órára vagy akár néhány napra elnyújtható a tökéletes konverzió biztosítása céljából. 4 Az adott esetben végrehajtott sóképzést és acilczést ismeri módszerekkel valósíthatjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületek rendkívül kedvező antibiotikus hatásúak olyan Gram-pozitív baktériumokkal szemben, mint a Staphylococcusok, Streptococcusok és a Pneumococcusok. E hatásukra tekintettel az (1) általános képletü vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók gyógyszerek hatóanyagaiként olyan betegségek kezelésére, amelyeket ezekre a vegyületekre érzékeny mikroorganizmusok, de különösen Staphylococcusok okoznak. Az ilyen megbetegedések közé tartozik a Staphylococcusok okozta vérmérgezés, rosszindulatú felületi vagy bőrön jelentkező fertőzések, gennyes börgyulladás, szeptikus vagy gennyes sebhelyek, kelések, lépfenc, a bőr alatti laza kötőszövetben fellépő tovakúszó gennyesedés, orbánc, akut primer vagy influenza utáni staphylococcusos fertőzések, a hörgőkből a tüdőre terjedő gócos tüdőgyulladás, tüdőgennyesedés, továbbá Streptococcusok okozta fertőzések, így például az akut torokgyulladás, fülgyulladás, arcüreggyulladás, skarlát, Pneumococcusok okozta fertőzések, például tüdőgyulladás, diftéria és az akutan kezdődő hörgögyulladás, valamint a Gonococcusok okozta fertőzések. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ugyanakkor hatékonyak olyan mikroorganizmusok okozta fertőzésekkel szemben is, mint például a Haemophilus influenzae, Ha emophilus pertussis, Rickettsia és a Mycoplasma pneumoniae. Az említett megbetegedések kezelésében előnyösnek bizonyulnak az (I) általános képletü vegyületek korábban ismertetett előnyös csoportjai, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A példákban felsorolt vegyületek közül a következők tűnnek ki különösen nagy gyógyászati aktivitásukkal: eritromicin - 9 - {o - [(2 - metoxi - etoxi) - metil] - oxim}, eritromicin - 9 - {0 - (2 - (dimclil - amino) - etil] - oxim}, és eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dietil - amino) - etil] - oxim}, valamint e három vegyület gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók bukkálisan, rektálisan vagy parentcrálisan, vagy pedig helyi kezeléssel a bőrre vagy a nyálkahártyára felvive. Előnyösnek tartjuk a bukkális beadási módot. A gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és bármely olyan formában elkészíthetők, amilyen kikészítési formát manapság az embergyógyászatban hasznosítanak. Példaképpen megemlíthetjük a bevonat nélküli vagy cukorbcvonattal eflátott sajtolt tablettákat, a zselatinkapszulákat, a szemcsés készítményeket, a kúpokat, az injektálható készítményeket, kenőcsöket, krémeket és géleket. 3 I I 87 760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
