187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
5 187 760 6 Ezek mind a szokásos módon állíthatók elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézíum-sztcaráttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozókkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverjük össze. Ezek a készítmények elkészíthetők olyan porok formájában is, amelyeket az alkalmazás időpontjában egy alkalmas hordozóanyagban, például steril, lázkcllőktől mentes vízben oldunk. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, többek között a kezelt betegség típusitől, a kezelt egyed állapotától, a beadási módtól és az adott vegyüld jellegétől függ. Például ember cselen orális beadással az I. vagy az 5. kiviteli példa szerinti vegyületböl a napi dózis 0,25 g és 4,0 g között változhat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro mutatott tulajdonságai hasonlóak az eritromicinéhez. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo két rendkívül értékes előnyt mutatnak, mégpedig egyrészt a kísérletileg fertőzött állatok védelmének biztosítása az eritromicinénél vagy az eritromicinpropíonáténál kisebb dózisokban jelentkezik, másrészt a farmakokinetikai vizsgálatok eredményei kedvezőbbek az eritromicinénél. A (111) általános képletű vegyületek például az Angew. Chem., 68(8), 303 (I956) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. A (IV) képletű eritromicin-oximot az 1 100 504 számú nagy-britanniaí szabadalmi leírásban ismertetik. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást bemutató kiviteli példákon túlmenően előnyös termékként a következő táblázatban a helyettesítő-jelentésekkel jellemzett (I) általános képletű vegyületeket említhetjük. A R Ra —ch2— CH3—(CH2)3—O— H —ch2— "0 —1 ! 0 1 H —ch2— —CH(OH>—CH2—S—CH, H —ch2-—CH(OH)—CH2—NHCH3 H-(Ch2)2-ch3—0— H-(CHa)a— Bt H-<CH2)3 EtHN — H-(CH2)3-(iPr)jN—■ H-(CH2)2-—NHCHj H —(CH2)2— nPrHN— H (CHa)a -H2N — H Az eritromicin A vegyületből a találmány szerinti eljárással előállított termékek mellett nyilvánvaló módon előállíthatok a megfelelő, az eritromicin B és C vegyületekből leszármaztatható származékok. Az eritromicin B vegyületből leszármaztatható származékokban a 12-helyzetü hidroxilcsoport helyén hidrogénalom van, míg az eritromicin C vegyületből leszármaztatható származékokban a 3"-he!yzetü metoxicsoport helyén egy hidroxilcsoport van. A találmány szerinti eljárást tehát közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk szemlélni. 1 /. példa Eritromicin - 9 - {0 - [(2 - metoxí - etoxi) - metil] - oximf 25 ml acctonban feloldunk 1,87 g eritromicinoximot, majd az így kapott oldalhoz 0,94 g nátriumkarbonátot és 0,3 ml (2-metoxi-ctoxi)-mclil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet közömbös atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd újra hozzáadunk egyszerre 0,3 ml (2-meloxi-cloxi)-nielil-k!oridot. Az oldhatatlan részt ezután kiszűrjük, majd a szürlelet eredeti térfogatának harmadára bepároljuk, a koncentrátumhoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítása után szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Benzol és trietil-amin 15 : 1 arányú elegyével végzett eluálás eredményeképpen 1,29 g mennyiségben a cím szerinti vcgyületet kapjuk. (a) = -77,5” ±2° (c = 0,45 %, kloroform). Rr = 0,2 szilikagél-hordozón benzol cs trietil-amin 9 : 1 arányú clcgyévcl mint futtatószcrrcl. Elemzési eredmények a C41H76N2013 képlet (molekulasúly = 837) alapján: Számított: C % = 58,8, H % =9,16, N % = 3,35; Talált: C % = 59,0, H % = 9,20, N % = 3,30. 2. példa Eritromicin - 9 - (0 - [2 - (4 - klór - fenoxi) - etil] - oxim) 230 ml vízmentes metanolban feloldunk 11,4 g (4- kIór-fenoxí)-2-etoxi-amint, majd a kapott oldathoz 18,5 ml 3,25 n metanolos sósavoldatot adunk és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a keverékhez 21 g eritromicinl, ! 1 g nátrium-karbonátot és 35 ml metanolt adagolunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 18 órán át foly tatjuk. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szűrletet 750 ml, 75 ml tömény ammónium-hidroxidoldatot tartalmazó vízbe öntjük, majd a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 10 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bcpároljuk, 35 g mennyiségben gyantás anyagot kapva. Ezt azután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluáláshoz kloroform és trietil-amin 9 : I arányú elegyét használva. így egyrészt 1,925 g mennyiségben tiszta cim szerinti vegyületet, másrészt 2,03 g mennyiségben szennyezett cím szerinti vegyületet kapunk. Az utóbbit szilikagélen, 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
