187747. lajstromszámú szabadalom • Antibiotikumot tartalmazó műanyagrészecskékből álló készítmény
1 187 747 , 2 A találmány tárgya polimetakrilát- és/vagy poliakrilát-alapú műanyagrészecskékből álló antibiotikum-tartalmú készítmény. Antibiotikumok bevitele műanyagba ismert. Ilyet ismertet a C. A. 76 103 7854 cikk, ahol amfoter hordozók, így selyemszálak, kollagén vagy PVP többek között gentamicint is tartalmazó vizes oldattal történő kezelését ismertetik. Ismeretes az is, hogy antibiotikumok, különösen a gentamicin, időben elnyújtottan szabadulnak fel polimetakrilát- és/vagy poliakrilát-alapú műanyagokból. Ennek során először egy meredek kezdeti koncentráció-csökkenés következik be, amely a műanyag legkülsőbb rétegeiből történő felszabadulásnak felel meg, majd ezt az antibiotikumnak egy csaknem konstans sebességű, hosszú időn keresztül csak lassan csökkenő mértékű felszabadulása követi. Az ilyen antibiotikum-tartalmú műanyagokat eddig csont-cementként alkalmazták endoprotézisek, például teljes csípő-endoprotézisek rögzítésére, valamint fertőzött endoprotézisek kicserélése esetén. Ezeknél a műveleteknél az ilyenkor esetleg fellépő fertőzések megelőzése vagy leküzdése céljából adják az antibiotikumot már a polimerizáció előtt a műanyaghoz. Ismeretes továbbá, hogy az antibiotikumok hordozójaként különösen alkalmasak a granulátumok vagy 1-20 mm átmérőjű apró golyócskák alakjában elkészített műanyagrészecskék. Ismeretes továbbá a 25 11 122 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratból, hogy az antibiotikum nagyobb koncentrációban szabadítható fel a csont-cementből, ha ez utóbbi nátrium-kloridot, kálium-kloridot, nátrium-bromidot vagy kálium-bromidot is tartalmaz a szokásos alkotórészei mellett. Az ilyen adalékanyagok alkalmazása azonban problémákkal jár, minthogy az említett sók káros hatással vannak a sejtekre, és ezért a sebészetben nem alkalmazhatók. Kitűnt továbbá, hogy az antibiotikumoknak az ismert módon elkészített műanyagrészecskékből való felszabadulása nem optimális módon megy végbe és a felszabadulás sebessége az egyes gyártási adagok között lényeges ingadozásokat mutathat. Emellett az ilyen műanyagrészecskék szokásos előállítási eljárása során egyes esetekben olyan magas hőmérséklet kerül alkalmazásra, amelynél az antibiotikum részben már károsodást szenved és így a műanyagba bevitt antibiotikum egy része kárbavész a terápiás alkalmazás szempontjából. A találmány célkitűzése az volt, hogy olyan, műanyagrészecskékből álló atibiotikum-tartalmú készítményt állítunk elő, amelyből az antibiotikum felszabadítása optimális módon megy végbe, anélkül, hogy a készítmény sebészeti alkalmazása esetén a készítményben jelenlevő adalékanyagok által okozott szövetkárosodástól kellene tartani. Ezt a célt a találmány értelmében azzal érjük el, hogy oly antibiotikum-tartalmú műanyagrészecskéket állítunk elő, amelyek további adalékként még legalább egyfajta aminosavat is tartalmaznak. A találmány tárgyát tehát olyan polimetakrilátés/vagy poliakrilát-alapú müanyagrészecskékből álló antibiotikum-tartalmú készítmény képezi, amely gentamicin antibiotikum mellett legalább egyfajta aminosavat tartalmaz 0,3-5 súly% menynyiségben. A találmány szerinti készítmény elsősorban sebészeti segédanyagként kerülhet alkalmazásra. Amennyiben a találmány szerinti készítményt csont-cementek előállítására alkalmazzuk, különösen endoprotézisek valamint implantálható alaktestek céljaira, akkor előnyösen olyan gyöngypolimer-alakú műanyagrészecskékből indulunk ki, amelyek szemcseátmérője 30 mikronnál kisebb. Az ilyen gyöngypolimerizátum felhasználható 1-20 mm részecske-átmérőjű műanyagrészecskék előállítására is, mimellett az egyes részecskék egymással szálak vagy huzalok útján össze is lehetnek kötve. Meglepő módon azt találtuk, hogy aminosavak jelenlétében az antibiotikumok az antibiotikumtartalmú műanyagrészecskékből való felszabadítása lényegesen tökéletesebb módon megy végbe; a mindenkori gyártási adagoktól függetlenül, állandó, lassan, huzamos időn keresztül csökkenő antibiotikum-felszabadítást érhetünk el. Az aminosavak adalékként való alkalmazása fiziológiai szempontból egyáltalán nem ártalmas; ennek az adaléknak már csekély koncentrációban való jelenléte biztosítja az említett előnyös hatást, mimellett az eddig alkamazott adalékanyagokkal ellentétben az aminosavak esetében semmiféle sejtkárosító hatás nem léphet fel. Emellett meglepő módon kitűnt az is, hogy az aminosav-adalék jelenléte gyakorlatilag egyáltalán nem befolyásolja a csont-cement stabilitását. Amennyiben a találmány szerinti készítményt, amelynél a részecskék átmérője 1 mm és 20 mm között van, pédául fröccsöntési eljárással állítjuk elő, akkor az előállításhoz és feldolgozáshoz szükséges hőmérsékletek lényegesen csökkenthetők, ami biztosítja az antibiotikum kívánatos kímélését a feldolgozás során. Aminosav-adalékként a találmány szerinti antibiotikum-tartalmú műanyag előállításához elvileg bármely, a természetben előforduló és fiziológiai szempontból elviselhető aminosav alkalmas. Különösen jó eredményeket érhetünk el olyan aminosavakkal, amelyek vízben való oldhatósága legalább 1 g/100 ml. Elsősorban a legfeljebb 5 szénatomos alifás monoamino-monokarbonsavak, mint a glicin, alanin, trecnin, valin, szerin, hidroxi-prolin és prolin jönnek tekintetbe; ezek közül is főként a glicin és az alanin, legfőképen a glicin bizonyult előnyösnek. A találmány szerinti készítményben vagy egyetlen aminosavat, vagy többféle aminosav elegyét alkalmazzuk. A készítményhez adott aminosavak mennyisége széles határok között változhat és legalábbis részben az alkalmazott aminosav oldhatóságától is függ. Általában körülbelül 0,3-5 súly% aminosavat alkalmazunk, a polimer súlyára számítva. Glicin esetében például körülbelül 1 súly% glicin alkalmazása bizonyult különösen előnyösnek. A találmány szerinti új készítmény előnyösen egy metakrilsav-metilészterből és akrilsav-metilészterből előállított kopolimert tartalmazhat. Antibiotikumként az ilyen készítmények gentamicint tartalmazhatnak. A találmány egyik különösen előnyös 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
