187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 . 187 737 2 mán gyógyászatban érzékeny baktériumok által okozott fertőzések legyőzésére használhatók. Például ha Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő 6-[2-amino-2-(4-hidro- 5 xifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsawá, azaz amoxicillinné és penám-3-karbonsav-l,l-dioxiddá, azaz szulbaktámmá bomlik le orális és parenterális adagolás esetén egyaránt. A szulbaktám ezután ß-laktamäz inhibitorként működik és növeli az 10 amoxicillin antibakteriális hatását. Hasonlóan az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület ampicillinné, azaz 6-(2-amino-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsawá és szulbaktámmá bomlik le. így a konjugált (I) általá- 15 nos képletű antibakteriális hatású vegyületeket olyan baktériumok ellen használhatjuk, amelyek érzékenyek megközelítőleg ekvimoláris penicillin, PCOOH és BCOOH, pl. az amoxicillin Q1 helyén aminocsoportot és R4 helyén hidroxilcsoportot tar- 20 talmazó (VIII) általános képletű vegyület és szulbaktám 1: 1 arányú elegyére, vagy ampicillin és szulbaktám elegyére, ahol a VIII általános képletben R4 jelentése hidrogénatom. Ilyen baktériumok az Escherichia coli és Staphylococcus aureus tör- 25 zsei. A (II) általános képletű karbonsavak és különösen az (V) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint az alkáli fémsók, különösen a nátrium- és káliumsók, haszno- 30 sak, mint a szulbaktám orálisan vagy parenterálisan adagolható formái és mint ilyenek gyógyászati alkalmazásuk ß-laktamäz inhibitorként történik, lásd pl. a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. 35 Az antibakteriális hatású (VI) általános képletű karbonsavak, és sóik, különösen a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kationos sóik hasznos orális és parenterális gyógyszeranalóg formái az amoxicillinnek, ahol R4 jelentése hidrogénatomtól 40 eltérő és az ampicillinnek, ahol R4 jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű, X1 vagy Q1 helyén szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav, a fősz- 45 forsav, az ecetsav, maleinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, borkősav, citromsav, glükonsav, szacharinsáv, p-toluolszulfonsav, p-klórbenzolszulfonsav és 2-naftalinszulfonsav sói. A (II), (III), (V) vagy (VI) általános képletű kar- 50 bonsav vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationos sóihoz tartoznak az alkálifémsók pl. nátrium- és káliumsók, valamint az ammóniumsók és gyógyászatilag elfogadható aminok, pl. N-metilglükamin, N,N-dibenziletiléndiamin, etanolamin 55 és prokain sói. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) és (III) általános képletű gyógyszeranalógokat, vagy gyógyászatilag elfogadható sóit a két vegyület fizikai keverék formájában is adagolhatjuk. Az elegy 60 előnyösen 1 : 3-3 : 1 súlyarányú. A fenti elegyeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk az emlősöknek és ezen elegyek is lebomlanak ß-laktamäz inhibitor (BCOOH) és penicillin (PCOOH) elegyévé. 65 Annak eldöntésére, hogy az Escherichia coli vagy Staphylococcus aureus meghatározott törzse érzékeny-e a használt hatóanyagra vagy hatóanyagelegyre, a fent leírt in vivo tesztet lehet használni. Meghatározhatjuk pl. az amoxicillin és szulbaktám vagy ampicillin és szulbaktám 1 : 1 arányú elegyének minimális gátló koncentrációját (MIC). Az MIC értékeket az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericsson and Sherris, Acta, Pathologica et Microbiologie! Scandinav. Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)] módszere szerint mérhetjük. Eszerint egy agy-szív infúziós agart használunk (BHI), valamint egy oltást ismétlő készüléket. Az éjszaka kialakult tenyészetet tartalmazó kémcsövek tartalmát százszorosára hígítjuk és standard oltóanyagként használjuk. (0,0002 ml-ben 20 000-10 000 sejtet helyezünk az ugar felületre, 20 ml BHI agar/edény). 12 kétszeres tesztvegyület hígítást használunk, a tesztvegyület kezdeti koncentrációja 200 mcg/ml. Az egyedi telepeket nem vesszük figyelembe, amikor 18 óra múlva leolvassuk a lemezeket 37 °C-on. A tesztorgarizmus érzékenységeként azt a minimális gátló koncentrációt fogadjuk el, amely a növekedés teljes gátlását idézi elő, szabad szemmel megitélve. Ha a találmány szerint előállított vegyületet vagy sóját antibakteriális szerként kívánjuk alkalmazni, különösen humán gyógyászatban, akkor a hatóanyagot önmagában vagy más antibiotikummal és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverhetjük. A hordozót vagy a hígítót az adagolás módjának megfelelően választjuk ki. így pl. ha orálisan kívánjuk adagolni a hatóanyagot, akkor a találmány szerint előállított ant bakteriális vegyületet tabletta, kapszula, ostya, pirula, por elixir, vizes oldat vagy szuszpénzió formájában készítjük ki a gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban. A hatóanyag és a hordozó egymáshoz viszonyított aránya természetesen a hatóanyag kémiai jellegétől, az oldékonyságtól és a stabilitástól, valamint a kívánt dózistól függ. Orális adagolásnál tabletták esetében a hordozók rendszerint lakf őzből, nátriumcitrátból és foszforsavsókból kerülnek ki. Különböző, szétesést elősegítő anyagot, pl. keményítőt és csúszást elősegítő anyagot, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot használunk tabletták esetében. Ha az orális adagolást kapszula formájában kívánjuk végezni, akkor hasznos hígítóként jöhet szóba a laktóz, a nagyobb molekulasúlyú polietilénglikolok, pl. polietilénglikol, melynek molekulasúlya 2000-4000-ig terjed. Ha orális adagolásra, vizes szuszpenzióra van szükség, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendálószerekkel keverjük össze. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagot is adagolhatunk. Parenterális adagolásnál, idetartozik az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás adagolásmód, a hatóanyagot rendszerint steril oldószer formájában készítjük ki, az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferezzük Intravénás alkalmazásnál az oldatok összkoncent rációját ellenőrizni kell, hogy a készítmény izotóniás legyen. A találmány szerint előállított antibakteriális vegyieteket tehát humán gyógyászatban alkalmaz-7
