187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 2 187 737 A reakcióidő az az idő, amely a teljes átalakuláshoz szükséges, ez számos tényező függvénye, ilyenek a reagensek, a reakcióhőmérséklet és az oldószer 25 °C körüli hőmérsékleten a reakcióidő rendszerint 10 perctől 24 óráig változik. 5 A szintézis után a (Vili’) általános képletű aminovédett vegyületet ismert módon izoláljuk, így pl. a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő oldószerben, pl. etilacetátban, kloroformban vagy diklórmetánban felvesszük és vízzel, telített sóoldattal mossuk, 10 majd szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után (VIII’) általános képletű intermediert kapunk, melyet tisztíthatunk, kívánt esetben pl. szilikagél oszlopon végzett kromatografálással. A (Vili’) általános képletű intermedierről az 15 aminovédőcsoportok eltávolítását irodalmi módon végezhetjük, lásd pl. Gross és társai „The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, Academic Press, New York, N.Y., 3. kötet, 1981, de figyelembe kell venni a ß-laktäm gyűrű és az észterkötések labilitá- 20 sát, pl. ha Q1 jelentése l-metil-2-metoxi-karbonilvinilaminocsoport, akkor az l-metil-2-metoxikarbonil-vinil-védőcsoportot úgy hasíthatjuk le, hogyha a (VIII’) általános képletet 1 ekvivalens erős vizes savval, pl. sósavval kezeljük inert oldó- 25 szerben - 10-30 °C körüli hőmérsékleten. Az enamin intermediert egy ekvivalens sósavval kezelhetjük vizes acetonban. A reakció rendszerint rövid időn belül pl. egy órán belül lejátszódik. Ezután az acetont vákuumban lepároljuk és a metilacetoace- 30 tát mellékterméket éterrel extrahálva távolítjuk el. Végül a Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet liofilizálással hidroklorid sója formájában nyerjük ki. A Q' helyén azido vagy benziloxikarbonilamino 15 csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű közbenső terméket a Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületté alakíthatjuk az ismert katalitikus hidrogenolízissel. Az intermediert hidrogén atmoszférában vagy adott eset- 40 ben inert hígítóval, pl. nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogénben katalitikus mennyiségű hidrogenolizáló katalizátor jelenlétében kevertetjük vagy rázzuk. Oldószerként a hidrogenolízishez rövidszénláncú alkanolokat, pl. metanolt és izopropa- 45 nőit, étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, rövidszénláncú észtereket, pl. etilacetátot vagy butilacetátot; klórozott szénhidrogéneket, pl. diklórmetánt és kloroformot; vizet vagy ezen oldószerek elegyét használhatjuk. Célszerű olyan körülménye- 50 két választani, melyek mellett a kiindulási anyag oldékony. A hidrogenolízist rendszerint 0-60 °C közötti hőmérsékleten 1-10, előnyösen 3-10 atmoszféra nyomáson végezzük. A hidrogenolízis során használt katalizátorok az irodalomból ismert 55 típusú szerek, példaképpen megemlíthetők a nikkel és a nemesfémek, pl. palládium, platina és ródium. A katalizátor rendszerint használt mennyisége a (VIII) képletű intermedier súlyához viszonyítva 0,5-5-szörös, előnyösen egyszeres. Gyakran a kata- 60 lizátort inert hordozóra visszük fel, különösen előnyös katalizátor a palládiumcsontszén katalizátor. A penicillin, azaz P-csoportot tartalmazó vegyületek, pl. a (III), (VI), (VII), vagy (VIII) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése (9), (10) vagy 65 (7) általános képletű csoport, ahol Q1 jelentése hidrogénatom, és a B csoportban nem tartalmaznak aminocsoportot, pl. a fenti módszerekkel állíthatók elő, kivéve természetesen az aminovédőcsoport eltávolítási lépést, melyre nincs szükség. A többi (I) vagy (II) általános képletű ß-laktämokat is a fenti módon állíthatjuk elő a megfelelő prekurzorokból kiindulva, kivéve azokat, ahol B jelentése (II) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom és X1 jelentése (CH2)NH2 csoport. Ez utóbbi ß-laktüm csoportokat tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítását aminovédett ß-laktämbol kezdhetjük, pl. 6-a-(benziloxikarbonilaminometil)penicillanát-l,l-dioxidból. Ezt BCOOM általános képletű sóvá alakítjuk, ahol M jelentése nátrium, kálium vagy tetrabutilammóniumcsoport és a sót ezután fenti módon reagáltatjuk, pl. (III’) általános képletű intermedierrel vagy XCH(R3)OCOA—COOR1 általános képletű vegyülettel. Az aminovédőcsoportot ezt követőleg pl. a fent leírt hidrogenolízissel eltávolítjuk és így a kívánt gyógyászatilag hatásos anyagot kapjuk, ahol X1 jelentése —CH2NH2 csoport. Természetesen ha a kivánt végtermék (XV) általános képletű vegyület, ahol R2 hidrogénatomot vagy (14) általános képletű csoportot jelent, akkor egyidejűleg a penicillincsoportban lévő bármelyik amino-védőcsoportot is eltávolíthatjuk. A Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek előállítására (XVI) általános képletű intermediert használunk, ahol R9 (20) általános képletű csoport és Q2 jelentése azido, benziloxikarbonilaminocsoport, R10 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, vagy jódatom, Rn jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. A (XVI) általános képletű intermediert pl. a (VIII) általános képletű vegyület azido- vagy benziloxikarbonilaminocsoportjának hidrogenolízisénél alkalmazott módszerrel hirogenolizálva a Q2, R10 és R" szubsztituensek egyidejűleg hidrogenolizálhatók, és így Q1 helyén aminocsoportot tartalmzó (VIII) általános képletű vegyület állítható elő. A (XVI) általános képletű közbenső termékeket analóg módon állíthatjuk elő, mint ahogy a (VIII) általános képletű közbenső termékeket, de a megfelelő szubsztituálatlan l,l-dioxo-penám-3-karbonsav sói vagy (IT) vagy (II”) vagy (XIII) képletű származékok helyett R10, R11 szubsztituált 1,1-dioxo-penicillanátot alkalmazunk. Az R10, R11 diszubsztituált l,l-dioxo-penám-3- karbonsavak és sói előállítása a 4 234 579, a 4 342 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 882 028 számú belga szabadalmi leírásban találhatók. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az 5. reakcióvázlat mutatja, ahol A, B, M és X jelentése a fenti, X2 jelentése X vagy egy X-nél könnyebben kilépő csoport, pl. ha X jelentése klóratom, akkor X2 jelenthet klór-, brómjódatomot, —0S02C1, —OS02CH3 vagy p-CH3OC6H3- S020—csoportot. X2 különösen előnyösen brómésjódatomot jelent. Az 5. reakcióvázlattal szemléltetett első reakciólépés, azaz ha a benzil-félészter sóját 1,1 -dioxo-penám-3-karbonsav-halogénmetil-4
