187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 észterével reagáltatjuk, akkor (II) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R1 jelentése benzilcsoport és a reakció kivitelezése a (VIII) általános képletü vegyületek előállításánál leirt módon történik. A benzilcsoport szelektív eltávolítását általában 5 katalitikus hidrogenolízissel végezzük a fent megadott módon, hogy a Q1 helyén azido, vagy benziloxikarbonilaminót tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületeket Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületekké 10 alakítsuk. Egy különösen előnyös módszer szerint palládiumcsontszénkatalizátort alkalmazunk 3-4 atmoszféra nyomáson és oldószerként tetrahidrofuránt vagy etilacetátot használunk. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü 15 karbonsavat ezután ismert módon izolálhatjuk, vagy megfelelő bázissal reagáltatva a megfelelő (II’) általános képletü sót kapjuk, ahol M jelentése karboxilátsót képző kation. A (II’) általános képletü nátrium- és káliumsók előállítására bázisként 2- 20 etil-hexánsav nátrium- vagy káliumsóját használjuk. A (II) általános képletü karbonsavat etilacetátban feloldjuk, ekvimoláris mennyiségű 2-etilhexánsav nátrium- vagy káliumsót adunk hozzá keverés közben és a (IF) általános képletü kicsapott 25 sót szűréssel különítjük el, majd mossuk. A (IF) általános képletü sókat, ahol M jelentése tetrabutilammóniumcsoport, a megfelelő savból, nátriumvagy káliumsóból kaphatjuk. így pl., ha a (II) általános képletü karbonsavat használjuk, akkor ezt 30 rendszerint ekvimoláris mennyiségű tetrabutilammóniumhidroxiddal reagáltatjuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, pl. kloroform jelenlétében. Az oldószerréteget elkülönítjük és a terméket az oldószer lepárlásával izoláljuk. A (IF) általános 35 képletü intermediereket úgy kapjuk, hogy a (II”) és az XCH2X2 általános képletü vegyületeket, ahol M, X és X2 jelentése a fenti, egymással reagáltatjuk és az MX2 komponenst elimináljuk. A reakciót a (VIII) általános képletü vegyületek előállításánál 40 ismert módon és feltételek között végezzük. Hasonló módon állíthatjuk elő a (III) általános képletü intermediereket analóg penicillin-származékokból. BCOOCH(R2)X helyett PCOOH(R3)X- képletű analóg penicillinszármazékokat haszná- 45 lünk, ahol A, M, X és X2 és P jelentése a fenti. Az amino védőcsoportokat úgy távolíthatjuk el, ahogy a (VIII) általános képletü közbenső termékeket a megfelelő aminovegyületekké való alakítására leírtuk. 50 Az R4 helyén aciloxi-csoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő p-acilamoxicillinből állíthatjuk elő, pl. 6-amino-penám-3-karbonsavat a megfelelő (21) általános képletü savval, ahol Q1 jelentése a fenti és R4 jelentése formiloxi-, alkanoiloxi- 55 csoport vagy annak egy kgrboxi-aktivált származékával acilezzük (lásd 4 053 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (VIIF) általános képletü közbenső termékeket és a (VI) és (XVI) (XIII) általános képletü prekurzoraikat, 60 ahol R4 jelentése hidroxilcsoport, a fent leírt módon állíthatjuk elő és az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VIIF) általános képletü intermediert ezt követőleg acilezzük és így a (VIII) általános 65 képletü vegyületet kapjuk, ahol R4 jelentése formiloxi-, alkilkarboniloxicsoport. A (VIIF) általános képletü intermedier ahol R4 jelentése hidroxilcsoport és Q’ jelentése a fenti acilezesét például úgy végezhetjük, hogy a (VIIF) általános képletü vegyületet megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint inert oldószerrendszerjelenlétében végezzük. Általában a savkloridot vagy a savanhidridet 0,5-2 mólekvivalens, előnyösen 1 mólekvivalens mennyiségben reagáltatjuk az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü kiindulási anyaggal, inert oldószerben, tercier amin jelenlétében — 10- + 30°C hőmérsékleten. Az acilezésnél inert oldószerként használhatunk klórozott szénhidrogéneket, pl. kloroformot vagy diklórmetánt, étereket, p'. dietilétert vagy tetrahidrofuránt, rövidszénláncú észtereket, pl. etilacetátot vagy butilacetátot, alacsony molekulasúlyú alifás ketonokat, pl. acetont, vagy metiletiletont, tercier aminokat, pl. N.N- dimetilformamidot vagy N-metilpirrolidonl; acetonitrilt, vagy ezek elegyeit. A tercier amint rendszerint a kiindulási savkloriddal vagy savanhidriddel ekvivalens mennyiségben használjuk és tercier aminként megfelel a trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, piridin, vagy 4-metilaminoporidin. Azonkívül, hogy a (II)—(VI) általános képletü karbe nsavak és sóik, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-kation, pl. nátrium- vagy káliumion, hasznos intermedierek az (1) általános képleű, n helyén 1 -et tartalmazó antibakteriális hatása vegyületek előállításánál, a fenti vegyületek ß-lakmmäz inhibitorok BCOOH vagy penicillin, PCOOH gyógyszeranalógjai, (B és P jelentése a fenti) Különösen előnyösek azok a (3-laktamáz gátló vegyületek, melyeknek képlete (V), ahol R1 jelentése hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom és A és R1 jelentése a fenti, ezen vegyületek a szulbaktám, azaz a penicillánsav-1,1-dioxid hasznos gyógyszeranalógjai. Hasonlóképpen a (VI) általános képletü penicillin-származékok, ahol R1 jelentése hidrogén, nátrium- vagy káliumatom, R2 jelentése 2,MCH30)2C6H3C0—, CeH5OCH2CO— vagy 4-R4 -CeH4CH(NH2)CO— csoport és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik, ahol R2 jelentése a fenti, a megfelelő penicillinek hasznos analógjai. Különösen előnyösek azok a (VI) általános képiem vegyületek, ahol R2 (14) általános képletü ; csoportot jelent és különösen azok a vegyületek, ahol R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent hasznos gyógyszer analógjai a jól ismert antibakteriális hatású ampicilinnek és amoxicilinnek. Az (I) általános képletü vegyületek, melyek szabad aminocsoportot tartalmaznak, savaddíciós sókat képeznek és ezen savaddíciós sók előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A savaddíciós sókat ismert módon állítjuk elő, így pl. penicillinvegyületeket pl. az (I) általános képletü vegyületet megfelelő oldószerben, pl. vízben, etilacelátban, acetonban, metanolban, etanolban vagy butanolban feloldjuk és összeöntjük a megfelelő sav sztöchionetrikus mennyiségét tartalmazó oldattal. Ha 5
