187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 F) példa 6-[ D-(2-Azido-2-fenilacetamido ) ]-penàm-3- -karbonsav-klórmetilészter 12 g (0,03 mól) 6-[D-(2-azido-2-fenilacetamido)]penám-3-karbonsav-nátriumsó 25 ml vízzel készített oldatát 100 ml metilénkloriddal és 10,17 g (0,03 mól) tetrabutilammóniumhidrogénszulfáttal elegyítjük. A pH = 3 értékű elegyet pH = 7,5-re állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát segítségévei és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepárolva szilárd maradékot kapunk. A maradékot 300 ml etilacetáttal eldörzsöljük, leszűrjük és a szüredéket etilacetáttal, majd etiléterrel mossuk és nitrogénáramban szárítjuk. 16,5 g (89%) tetrabutilammóniumsót kapunk. 12,32 g (0,02 mól) fenti sót összeöntünk 70 ml klórjódmetánnal és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 600 g-os szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk és így 8,1 g (95%) kívánt klórmetilésztert kapunk halványsárga viszkózus olaj formájában. Hasonló módon kapjuk a 6-[2-azido-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav-klórmetilésztert. G) példa 6-[D- ( 2-Azido-2-fenilacetamido) ]-penám-3- -karbonsav-jódmefilészter 1,27 g (3 mmól) 6-[D-(2-azido-2-fenilacetamido)]-penám-3-karbonsav-klórmetilésztert, 20 ml acetont és 2,25 g (15 mmól) nátriumjodidot egyesítünk egy bedugaszolt lombikban. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük és a kapott szuszpenziót bepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük, 3 * 30 ml vízzel és 1 x 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és halványsárga habot kapunk. A habot 75 |-os szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, 20ml-es frakciókat gyűjtünk. A 11-15-ös frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk, 1,18 g (76%) kívánt terméket kapunk halványsárga gumi formájában. H) példa Adipinsav-benzil-klórmetilészter 350 ml brómklórmetánhoz, melyet 0 °C-ra hűtünk, 67 g (0,14 mól) adipinsav-benzil-félésztertetrabutilammóniumsót adunk és az elegyet egy éjszakán át 0 °C-on keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A brómklórmetán feleslegét vákuumban lepároljuk és 400 ml etilétert adunk a maradékhoz, az elegyet keverjük és így tetrabutilammóniumbromid kristályok képződnek. A kristályokat szűréssel eltávolítjuk, éterrel mossuk és 300 ml etilacetáttal 1 óra hosszat keverjük. Ismét leszűrjük, etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (1 kg) kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. 19,1 g (48%) cím szerinti terméket kapunk. 'H—NMR (CDClj) ppm (delta): 1,58-1,9 (m, 4H), 2,2-2,62 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,38 (s, 5H). Hasonló módon állítjuk elő az alábbi képletű benzil-klórmetilésztereket: O O Il II C6H5CH2OC------—A---------COCHjCl ahol A jelentése a példák szerinti. I) példa 6-a~Hidroximetil-penám-3~karbonsav-szulfon A) 6-Bróm-6-hidroximetil-penám-3-karbonsavbenzilészter 44,9 g 6,6-dibróm-penám-3-karbonsav-benzilészter 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát - 78 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk intenzív keverés közben inert atmoszférában 56,4 ml t-butilmagnéziumkloridot, miközben a hőmérsékletet -60 °C-on tartjuk. -78 °C-on 30 percig keverjük, majd az oldatot 5 mólekvivalens formaldehid gázzal kezeljük nitrogén áramban. A reakciót -78 °C-on 5,7 ml ecetsav hozzácsepegtetésével 25 perc alatt befagyasztjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni éa vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etilacetátot adunk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes réteget etilacetáttal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, majd egymást követően 200 ml vízzel és 200 ml vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, majd 200 ml telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 38,2 g kívánt terméket kapunk, amely C6-helyzetban epimer. B) 6-Bróm-6-hidroximetil-penám-3-karbonsavbenzilészter-szulfon 500 mg 6-bróm-6-hidroximetil-penám-3-karbonsav-benzilészter 30 ml metilénkloriddal készített oldatához, amelyet jeges fürdőn 0-5 °C-on hűtünk, adagonként hozzáadunk 633 mg 85%-os m-klórperbenzoesavat 20 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 40 óra hosszat keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel és etilacetáttal kezeljük. Az elegy pH-ját telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal 7,4-re állítjuk és a szerves fázist elkülönítjük, 30 ml friss vízzel kezeljük. Az elegy pH-ját 8,2-re állítjuk telített nátriumhidrogénkarbonáttal és az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldatta! és telített sóoldattal mossuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepárolva 500 mg olajat kapunk. 5 10 15 20 75 30 35 4C 45 50 55 60 65 22
