187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 . 187 737 2 C) 6-a-Hidroximetil-penám-3-karbonsav-szulfon 500 mg 5%-os palládiumcsontszén és 500 mg 6- bróm-6-hidroxjmetil-penám-3-karbonsav-szulfonbenzilészter 200 ml 50%-os vizes metanollal készített szuszpenzióját hidrogénatmoszférában 20 percig keverjük 3,2 atmoszféra kezdeti nyomáson. További 500 mg friss katalizátor hozzáadása után a hidrogén nyomását 3,46 atmoszférára állítjuk be. Egy óra rázás után a katalizátort leszűijük és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott oldat pH-ját 8-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot pH = 2-re savanyítjuk 6 n sósav hozzáadásával és a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítva 100 mg kívánt terméket kapunk, melyet kloroform és etilacetát elegyéből kristályosítunk, amely elegy 1 csepp dimetilszulfoxidot tartalmaz. Op.: 211-212 *C (bomlik). Az NMR-spektrum (100MHz-nél DM SO—D6-ban) az alábbi abszorpciókat mutatta: 4,93 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,27 (s, 1H), 3,76 (m, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,4 (s, 3H) ppm. J) példa 6-a-Bróm~6-$- ( benziloxikarbonilaminometil ) - -penám-3-karbonsav-benzilészter és 6-ß-brom-a-fbenziloxikarbonilaminometil) - -penám-3-karbonsav-benzilészter 108,73 g (0,242 mól) 6,6-dibróm-penám-3- karbonsav-benzilészter 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített - 78°C-ra lehűtött oldatához 83,5 ml 2,9 mólos metilmagnéziumbromid éteres oldatát adjuk. 15 percig — 78 °C-on keverjük, majd 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 27 g (0,121 mól) benziloxikarboxamido-metilacetát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1 óra hoszszat - 78 °C-on keveijük, majd a reakciót 14,52 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, az illékony anyagokat vákuumban 35‘C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradék feloldására etilacetátot adunk hozzá és az oldatot 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátríumhidrogénkarbonáttal és 2 x 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva 113 g olajos terméket kapunk. Az olajat 1,2 kg-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk és először 6 liter, hexán és kloroform 1 : 1 arányú elegyével, majd kloroformmal eluáljuk. Az első 6 liter eluátumot eltávolítjuk. A további eluátumokat 25 ml-es frakciókban gyűjtjük. A 181-190. frakciókat bepároljuk. A pnmr spektrum CDCl3-ban 6-a-brom-6-ß(benzüoxikarboni)aminometil)-penám-3-karbonsav-benzilésztert mutatott: delta/TMS 1,37 (3Ha s), 1,57 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6 Hz), 4,42 (1H, s), 5,06 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,25 (10H, s). A 201-249. számú frakciókat bepároljuk és ennek a maradéknak a CDCl3-ban mutatott pnmr spektruma 6-ß-brom-6- a-(benziloxikarbonilaminometil)-penám-3- karbonsav-benzilésztert mutatott: de'ta/TMS 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J — 6,2 Hz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, s, J = 6,2), 5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s). A 171-241. számú frakciókat összeöntve és bepáro!va 22 g habot kapunk, melyet a következő kísérletben használunk fel. K) példa 6-ß- ( Benziloxikarbonilaminometil )-penám-3- -karbonsa v-benzilészter A 22 g (0,0413 mól) J) példában kapott cím szerinti termékek epimer elegyének 100 ml benzollal készített oldatához 32,7 ml (0,124 mól) tri-(n-butil)-ón-hidridet adunk. Az elegyet nitrogénáramban két óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, vákuumban bepároljuk és a kapott olajat 4 x 100 ml hexánnal eldörzsöljük. A kapott viszkózus olajat 70 ml éterben felvesszük, ebből egy óra alatt kristályosodik a cím szerinti termék (8,1 g két részletben). pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,37 (3H,s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (ÍOH, s). 6-a-(benziloxikarbonilaminometil)-penám-3- karbonsav-benzilésztert kapunk az anyalúgok bepárlásával és kromatografálásával. L) példa 6- ß- ( Benziloxikarbonilaminometil ) -penám-3- -karbonsav-benzilészter-1-a-oxid és 6 ß-(Benziloxikarbonilaminometil)penám-3- -karbonsav-benzilészter-1- ß -oxid 4,54 g (0,01 mól) előző példa szerinti termék 70 m! etilacetáttal készített oldatához 2,02 g (0,01 mól) m-klórperbenzoesav 30 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, egyszer 50 ml telített nátríumhidrogénkarbonáttal, majd 2 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban viszkózus olajjá koncentráljuk. Az olajat 50 ml éterben és 10 ml kloroformban feloldjuk és a cím szerinti a-oxid kapargatás hatására kikristályosodik. 2,2 g terméket kapunk, amely 123-124 °C-on olvad. pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,22 (3H, s), 1,5 (3H, s), 3,7 (3H, s), 4,34 (1H, s), 4,63 (1H, d, J = 4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (1H, m), 7,34 t,5H, s) 7,40 (5H, s). Az anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk és így a cím szerinti ß-oxidot viszkózus olaj formájában kapjuk. Termelés 2,5 g pnmr/CDC!3/delta/ TMS 1,05 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,8 (3H, m), 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (1H, m), 7,35 (5H, s), 7,39 (5H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
