187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 137 737 2 *H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,53-4,57 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,35-5,93 (m, 6H), 6,73 (d, 1H), 7,33 (s, 5H), 9,4 (d, 1H). B) 30 ml etilacetátot hozzáadunk 0,836 g (1 mmól) A) rész szerint kapott enaminhoz. Az elegyet addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk. 0,19 g (1 mmól) p-toluolszulfonsavhidrát 5 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk hozzá és áz elegyet 15 percig keverjük. Az oldószert bepároljuk és így kemény, gumiszerű terméket kapunk, melyet 150 ml etiléterrel eldörzsölünk. Egy éjszakán át keverjük, majd leszűrjük, etiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 0,84 g (92%) tozilátsót kapunk. !H—NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,4 (s, 12H), 1,5 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,0-5,26 (m, 2H), 5,33-6,0 (m, 6H), 7,06 (d, 2H), 7,3-7,63 (m, 7H). 36. példa Glutársav-6-[D~ ( 2~amino-2-fenil) -acetamido J-penicillanoiloximetil~6$-bróm-penicillanoiloximetilészter A) 6-P-brómpenám-3-karbonsav-jódmetilészter 0,96 g (3 mmól) 6-ß-bröm-penäm-3-karbonsavkáliumsó és 1,-80 g (18 mmól) káliumhidrogénkarbonát 9 ml vízzel és 9 ml etilacetáttal készített kevert oldatához 0,10 g (0,3 mmól) tetrabutílammóniumhidrogénszulfátot, majd 0,45 g (4,5 mmól) klórmetil-kiórszulfonátot adunk. Az elegyet másfél óra hosszat keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, mintegy 5 ml-re. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként petroléter és etilacetát 9: 1 arányú elegyét használjuk. A 6-ß-brom-penäm-3- karbonsav-klórmetilésztert közel színtelen olaj formájában kapjuk. 0,82 g (2,5 mmól) fenti klórmetilészter 5 ml acetonnal készített oldatához 0,75 g (5 mmól) nátriumjodidot adunk és az elegyet 24 óra hosszat keverjük. A kicsapódott sót szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetátban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Hasonló módon, mint a klórmetilésztert, kromatografálással tisztítjuk. A kívánt jódmetilésztert sárga olaj formájában kapjuk. 'H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 4,5 % IH), 5,34 és 5,57 (2d, J = 4 Hz, 2H), 5,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H). B) Glutársav-6-[D-(2-[2-metil-2-metoxikarbonil-vinilamino]-2-fenilacetamido)]-penicillanoiloximetil-6-P-bróm-penicillanoiloximetilészter 832 mg (1 mmól) glutársav-6-[D-(2-[metil-2-metoxikarbonil-vinilamino]-2-fenilacetamido)]penicillanoiloximetil-észter-tetrabutilammóniumsó 3 ml etilacetáttal és 3 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához 430 mg (1 mmól) 6-ß-brompenám-3-karbonsav-jódmetilészter 5 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Néhány perc keverés után a kapott szuszpenziót bepároljuk, a diklórmetánt ezáltal eltávolítjuk. Szűréssel a kicsapott sót elkülönítjük és a szűrletet 5 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz 10 ml vizet adunk és a pH-t 1 n sósavval 3-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet hidroklorid formájában kapjuk. 37. példa A megfelelő, BCOOH általános képletű kiindulási anyagokat vagy nátrium vagy kálium sójukat alkalmazva a C) és D) példák szerinti módszerrel, vagy az előző példa A ) részében leírt módszerrel a megfelelő BCOOCH(R3)Cl vagy BCOOCH(R3)I általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport és B jelentése az alábbi. B BCOOH vagy az alábbi helyen leírt módon kapott só (A) képletű csoport amerikai egyesült államokbeli 4 342 772 sz. szabadalmi leírás (B) képletű csoport amerikai egyesült államokbeli 4 342 772 sz. szabadalmi leírás (C) képletű csoport4 342 768 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (D) képletű csoport(I) példa 38. példa (V) általános képletű kristályos savak. ri = R3 — hidrogénatom A ) Glutársav-1,1-dioxo-penicillanoiloximetilészter Glutársav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-benzilésztert a 4A példa szerinti módon hidrogenolizálunk. Az etilacetátot a szűrletből lepároljuk és a maradék olajat izopropanolban felvesszük. Az elegyet 22 °C-on keverjük 60 percig és egy éjszakán át 50 °C-on tartjuk. A kapott szilárd terméket izopropanolban felvesszük, leszűrjük és hideg izopropalollal és hexánnal mossuk. A kapott glutársav-1,1- iioxo-penicillanoiloxinnetilészter kristályokat vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 63%-os termeléssel a cím szerinti terméket kapjuk, amely '76~78 °C-on olvad. B) Dimetil-malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-észter 10 g dimetil-malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoil cximetil-észter-nátriumsó 100 ml etilacetáttal kés rített oldatát 23 ml 1 n sósav 50 ml vízzel készített eíegyével kezeljük. Az elegyet keverjük, majd állni hagyjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és a7, oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 400 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és aceton 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat 5 0 15 20 2£* 30 35 40 45 50 55 60 65 20
