187706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-oxi-alkil)-N'-(amino-alkil-karbamid származékok előállítására
1 .187 706 2 A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A készítmények orális, rektális, parenterális vagy intracardiális beadásra alkalmasak. így például az orális beadásra alkalmas készítmények előnyösen szilárdak és kapszulák, tabletták vagy bevont tabletták alakjában készíthetők el, amelyek a gyógyászati készítmények szokásos adalékanyagait tartalmazhatják. Alkalmas tablettázó szerek például az alábbiak : laktóz, burgonya- vagy kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasav, magnézium-sztearát és polivinil-pirrolidon. A parenterális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag vagy kötőanyag lehet egy steril, parenterálisan elfogadható folyadék, például víz vagy egy parenterálisan elfogadható olaj, például földimogyoróolaj, ampullákban. A rektális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag például kúp-alapanyag, így kakaóvaj vagy egy glicerid lehet. A készítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, az egyes egységeket úgy választjuk meg, hogy egy meghatározott hatóanyag dózist szolgáltassanak. A találmány szerinti készítmények előnyös adagolási formái a tabletták, bevont tabletták, kapszulák, ampullák és kúpok. A velük szemben támasztott egyetlen feltétel az, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen. A pontos egyéni adagokat, valamint a napi adagokat természetesen az általános orvosi elvek szerint az orvos vagy állatorvos határozza meg. Állatokon végzett kísérletek alapján az arrhythmia korrigálására alkalmas orális adag általában az intravénás adagnak körülbelül a háromszorosa. Az állatkísérletek adatai azt is mutatják, hogy a hatásosabb vegyületek esetében a szükséges adag körülbelül feleakkora, mint a kinidinből szükséges adag. Állatokon mért adatok alapján körülbelül 1- körülbelül 100 mg/testsúly kg hatóanyagnak megfelelő adagolási egységek alkalmasak arra, hogy lehetőséget nyújtsanak az arrhythmia fajtájától és súlyosságától függő változtatásra. A fenti megfontolások alapján embergyógyászati célokra körülbelül 10 és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, nagyobb hatású anyag, például a 45. példában előállított hatóanyag esetén előnyösen körülbelül 10 és körülbelül 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek az előnyösek. A napi adag az embergyógyászatban körülbelül 30-2400 mg, egyidejűleg természetesen több adagolási egységet is beadhatunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákon mutatjuk be. Kapszulák Alkotórészek : kapszulánként hatóanyag 10,0 mg laktóz 146,0 mg magnézium-sztearát 4,0 mg Az alkotórészeket összekeverjük, a keveréket megőröljük, újra összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. Tabletták (10 mg) Alkotórészek : mg/tabletta hatóanyag 10,0 gabonakeményítő 20,0 alginsav 20,0 nátrium-alginát 20,0 magnézium-sztearát 1,3 Tabletták (50 mg) Alkotórészek: mg/tabletta hatóanyag 50,0 cirokkeményítő 20,0 gabonakeményítő 38,0 laktóz 90,0 kalcium-sztearát 2,0 2ÖÜ75 Az alkotórészeket az utolsó komponens kivételével összekeverjük. A keverékhez részletekben megfelelő mennyiségű vizet adunk, és a keveréket minden vízrészlet hozzáadása után óvatosan összekeverjük. A víz adagolását és a keverést addig folytatjuk, amíg az anyag konzisztenciája lehetővé nem teszi a nedves granulálást. A nedves masszát 2,5 mm lyukböségü szitával felszerelt, oszcilláló granuláló berendezésen granuláljuk. A nedves szemcséket 60 °C hőmérsékleten szárítószekrényben megszárítjuk, majd 1,7 mm lyukböségü szitával ellátott, oszcilláló granuláló berendezésen visszük át. A száraz szemcséket 0,5% mennyiségű magnézium-sztearáttal elkeverjük, majd megfelelő tablettasajtolón tablettákká sajtoljuk. Intravénás injekció Alkotórészek: Milliliterenként hatóanyag 1,0 mg 4,0 pH-értékű puffer-oldat q. s. 1,0 ml-re A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban, az oldatot aszeptikusán leszűrjük, a steril oldatot aszeptikusán steril ampullákba töltjük, az ampullákat aszeptikus körülmények között lezárjuk. Intramuszkuláris injekció Alkotórészek: milliliterenként hatóanyag 5,0 mg 4,0 pH-értékű izotóniás puffer-oldat q. s. 1,0 ml-re A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban, az oldatot aszeptikusán leszűrjük, a steril oldatot aszeptikusán steril ampullákba töltjük, az ampullákat aszeptikus körülmények között lezárjuk. Kúpok Alkotórészek: Kúponként Hatóanyag 10,0 mg polietilén-glikol 1000 1350,0 mg polietilén-glikol 4000 450,0 mg A kétféle polietilén-glikolt megolvasztjuk és egyenletesen összekeverjük. A megolvadt masszában feloldjuk a hatóanyagot és egyenletesen elkeverjük. Az olvadt masszát kúp formákba öntjük és lehűtjük, a kúpokat eltávolítjuk a formákból és becsomagoljuk. Szabadalmi igénypontok I Eljárás az (I) általános képletü N-(aril-oxialkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid- és -tiokarbamidszármazékoknak, valamint azok gyógyászatilag el-5 10 15 20 25 30 35 40 4b 50 55 60 65 21
