187706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-oxi-alkil)-N'-(amino-alkil-karbamid származékok előállítására
1 .187 706 2 AJ eljárás Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlet szemlélteti : proton szivacs ArO—alk1—NHR1 + CXC12-------» ArO—alk1— (IVa) R1 X I II N C (Cl)p (Hl) /R3 + R2NHalk2—Ns (Na) R4 R' X R2 I II I . ^R3 ArO—alk' — N—C—N—alk2—N \ (I) R4 A képletekben Ar, R\ R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű és ha p értéke O és a zaggatott vonal egy izocianátcsoportot kialakító kettős kötést jelent. ekkor nincs R1 helyettesítő, egyébként p értéke I és a szaggatott vonalnak nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R3 és R4 jelentésének is hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie vagy R2 jelentése azonos R3 jelentésével és R4 hidrogénatomot képvisel. Az A) eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az aril-oxi-alkíl-amint alkalmas szerves oldószerben, proton szivacs (l,8-bisz(dimetil-amino)naftalin) jelenlétében foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatjuk, ezután a reakcióelegyet híg kénsavoldattal extraháljuk (mossuk), a szerves fázist megszárítjuk ésolajszerü anyaggá [(111)általános képletű közbenső termék] bepároljuk. Ezt kívánt esetben elkülönítjük, és az. utóbbit használjuk fel, mint a 40a példában. Az olajszerü anyagot tetrahidrofuránban feloldjuk és egy (Na) általános képletü aminnal ragáltatjuk. A rakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és valamilyen oldószer, igy metilén-klorid között. Az oldószer elpárologtatásával olajszerü anyagot kapunk, ez kristályosodhat vagy nem kristályosodik. A gyógyászalilag elfogadható sókat megfelelő savval való reagáltalással állíthatjuk elő. Az eljárást részletesen ismerteti a 38., 39., 40. példa és az olyan példák, ahol aril-oxi-aminokat reagállatunk foszgénnel vagy vagy tiofoszgénnel. B) eljárás Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlet mutatja be: H2N — alk2NR3R4 + l.l’-karbonil-diimidazol + mb) + ArO—alk1— NHR1 (IVa) R’ O H I II I ArO—alk1 — N — C—N — alk2 — NR3R4 (Ib) A képletben Ar, R1, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű. Az (Ib) általános képlet az (I) általános képlet alá esik, és ebben az eljárásban R2 mindig hidrogénatomot jelent. A B) eljárás megvalósításakor általában úgy járunk el, hogy egy alkilén-diamint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofurában) először 1,1’karbonil-diimidazollal, majd az aril-oxi-alkil-amin oldatával reagáltatjuk. Ezután a reakciót vízben leállítjuk és a reakcióelegyet alkalmas oldószerrel 'például metilén-kloriddal) extraháljuk, vagy a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk víz és egy alkalmas szerves oldószer között. A szerves fázist mindkét esetben megszántjuk és bepároljuk, így olajszerü anyagot kapunk, ez a szabad bázis. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat ezután valamilyen alkalmas savval állíthatjuk elő. Az eljárást a 60. példa szemlélteti részletesen. C) eljárás Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlet ábrázolja : \rO—alk1 — NH2 +1,1 ’-karbonil-diimidazol + (IVb) + R2NH— alk2—NR3R4 (Nb) H O R2 I II I /R3 ArO—alk1—N—C—N—alk2—N\ (le) R4 A képletekben Ar, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű és ebben az eljárásban R1 mindig hidrogénatom. Az (Ic) általános képletet az (I) képlet magában foglalja. A C) eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az aril-oxi-alkil-amint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofuránban) először U’-karbonildiimidazollal, majd egy szabad hidrogénatommal rendelkező alkilén-diaminnal reagáltatjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk valamilyen alkalmas oldószer (például kloroform) és víz között. A szabad bázist bepárlással kapjuk, és alkalmas savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az eljárást részletesen ismerteti a 75. példa. D ) eljárás Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlettel írjuk le: R3 R3\ —alk2NHR2 + CXCl2 N—alk2— R4^ (Na) R4 R2 I X — N— I —C1 + C (V) + trietil-amin + Ar—O—alk1 — NHR1 = (IVa) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
