187706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-oxi-alkil)-N'-(amino-alkil-karbamid származékok előállítására
1 187 706. 2 A vizsgálandó vegyületet infúzióval adagoltuk (Harvard Model 942 infúziós szivattyú) a vena saphená-ba a kutyák egy csoportjának, percenként 0,5 mg/kg sebességgel. A hatóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 0,5 ml legyen. A vizsgálandó vegyületet a kutyák egy másik csoportjának orálisan adtuk be gyomorszondán át, 10-40 mg/kg adagokban. A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oldottuk fel, az össztérfogat 20 ml volt. A vizsgálandó vegyület beadása után 15 perces időközönként feljegyeztük a szívfrekvenciát, a percenkénti ectopiás szívverést és az ectopiás verések százalékát (ectopiás verés/szívfrekvencia • 100). A vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha megszüntette az ectopiás ventricularis frekvenciát és ha a hatására a beadástól számított 2 órán belül visszatért a normális sinus ritmus. Sérülés által kiváltott arrhythmia Atriális eredetű arrhythmiák kezelését kifejlett, kevert fajú, barbituráttal érzéstelenített és mechanikusan lélegeztetett (Harvard lélegeztető szivattyú. Model 6B) kutyákon végeztük. Grass Model 7 polygraph-ot használtunk a femoralis artériás vérnyomás (Statham P23AC átalakító) és az electrocardiogram (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez. A szívet a jobb mellkas negyedik bordaközi térségeinek a bemetszésével tártuk fel. Az így feltárt jobb pitvarban a felső és alsó vena cava közötti jobb pitvarszövet egy kötegét vérzéselállító csipeszszel összezúztuk. Ezután pitvari arrhythmiát váltottunk ki oly módon, hogy az összezúzott részt elektromosan ingereltük (1 msec, 20-100 Hz és 3-5 V. Rosenbluth és García-Ramos módszere). Amikor az arrhythmia feliépet és legalább 15 percig tartott, a vizsgálandó vegyületet infúzióval adtuk be (Hardvard Model 940 infúziós szivattyú) a hátsó comb vénájába l mg/kg/perc sebességgel. A hatóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 1 ml legyen. A vegyületet akkor tekintettük antiarrhythmiás szernek, ha az indukált arrhythmia (pitvarlebegés vagy pitvarfibrilláció) normális sinus ritmussá alakult, és az atriális frekvencia úgy csökkent, hogy az atriális és ventricularis arány 1 : 1 volt. Acetil-kolinnal indukált arrhythmia Az atriális eredetű szívarrhythmiával szembeni védő hatást kifejlett, kevert fajú, barbituráttal érzéstelenített és mechanikusan lélegeztetett (Harvard lélegeztető szivattyú, Model 613) kutyákon vizsgáltuk. Grass Model 7 polygraph-ot használtunk a femorális artériás vérnyomás (Statham P23AC átalakító) és az electrocardiogram (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez. A szívet a jobb mellkas negyedik bordaközi térségeinek a bemetszésével tártuk fel. Atriális arrhythmiát váltottunk ki oly módon, hogy közvetlenül a feltárt jobb pitvarba 2 csepp 10%-os vizes acetil-kolin-oldatot cseppentettünk és a beadás helyét műszerrel végigsimítottuk (Scherf és Chick módszere). Az arrhythmia időtartamát úgy határoztuk meg, hogy feljegyeztük az electrocardiogramm sinus ritmusának a spontán visszatérését. Ezt az eljárást 15 perces időközökben addig ismételtük, amíg legalább 2 egymást követő, összehasonlítható időtartamú arrhythmiát nem figyeltünk meg. A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be vizes oldat alakjában, a kezdeti adag 1 mg hatóanyag/testsúly kg volt. A hatóanyag beadása után 60 percig kísérleteket tettünk az arrhythmia reprodukálására. A vizsgálandó vegyületeket nagyobb adagokban adtuk be, ha a kisebb adagok a 60 perces vizsgálati periódusban nem előzték meg az a -rhytmia létrejöttét. Az alábbi 3. táblázatban megadjuk egy előnyös vegyület, a 45. példában előállított N-[2-(3,5- diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid maleát só alakjában való beadásakor kapott értékeket. Ez a vegyület a kinidinhez és lidokainhoz képest kisebb hatást gyakorol a központi idegrendszerre. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület lényegében hasonló hatást mutat a fenti arrhythmiás kísérletekben vagy azok valamelyikében, ezenkívül a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatásuk általábán kisebb, mint a kinidirié vagy lidokainé. 3. táblázat N-[2-(2,5-Diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetilamino)-etil]-N-(l-metíl-etil)-karbamid szívarrhythmiára gyakorolt hatása kutyákon Arrhythmia Arrhyth Javulást Megelőidéző előző modell típusa1 adag (mg/kg) i. v. p. o. i. V, Ouabainnal —indukált2 V 3-15 Szívkoszorúverőér lekötésével kiváltott3 V 3-15 10-40 Sérülés által kiváltott4 A .5-17 Acetil-kolinnal kiváltott5 A 1-8 Megjegyzések : 'V: ventricularis eredetű arrhythmia, A: atriális eredetű arrhythmia, 2Az arrhythmiát Lucchessi és Hardman módszerével váltottuk ki (U. Pharmacol- Exp. Ther., 132., 372-381., 1961.), 3Az arrhythmiát Harris módszerének (Circulation, 1318., 1950.) a Smith és munkatársai által módosított változatával váltottuk ki (Pharmacologist, 15., 192., 1973.), 4Az arrhythmiát Rosenbluth és Garcia-Ramos módszerével váltottuk ki (Am. Heart. J. 33., 677., 1947.), 5Az Arrhythmiát Scherf és Chick módszerével váltottuk ki (Circulation, 3., 1(A., 1951.). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
