187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 csoport lehasításával, majd ezt követően a szakterületen ismert acilezési eljárások valamelyikének alkalmazásával jutunk a megfelelő III általános képletü kiindulási anyaghoz. Egy III általános képletü 3-(acil-amino)-2-azetidinon - amely képletben R2 jelentése hidrogénatom úgy állítható elő, hogy először egy XLIVa vagy XLIVb általános képletü primer amint egy XLV általános képletü aldehiddel (vagy félacetállal) a megfelelő Schiff-bázissá reagáltatunk. A Schiff-bázis [2 + 2] cikloaddíciós reakciója a-azido-ecetsav valamilyen aktivált formájával egy XLVI általános képletü 3-azido-2-azetidinon-származékot - amely képletben Q jelentése 2,4-dialkoxi-benzíl- vagy 4-alkoxifenil-csoport - eredményez. Az 1-helyzetű szubsztituens oxidativ eltávolításával a megfelelő XLVII általános képletü vegyületet kapjuk, amely az előbb leírtak szerint redukálva és acilezve a kívánt kiindulási vegyületté alakítható. Olyan III általános képletü vegyület, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, az előbb a XLVI általános képletü 3-azido-2-azetidinon-származék előállítására leírt módszerhez hasonló eljárással állítható elő. Az a-azido-ecetsav valamilyen aktivált formája helyett a-ftálimido-ecetsav valamilyen aktivált formáját használjuk, így egy XLVIII általános képletü vegyületet kapunk. Egy XLVIII általános képletü vegyület valamilyen megfelelő reagenssel, például N-metil-hidrazinnal (a ftaloil-csoport lehasítására) végzett reakciója, majd ezt követően a 3-helyzetű nitrogénre valamilyen védőcsoport felvitele és az 1-helyzetű védöcsoport oxidativ eltávolítása egy olyan XLIII általános képletü vegyületet eredményez, amelyben R4 jelentése hidrogénatom. Egy XLIII általános képletü vegyületböl a védöcsoport eltávolításával, majd ezt követő acilezéssel jutunk a megfelelő III általános képletü kiindulási anyaghoz. A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai. 1. példa (S)-[ 1 -(Dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter. I. módszer: 0,100 g (S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2- azetidinont oldunk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, gyorsan lehűtjük - 78 °C-ra, és hozzáadunk 0,324 ml 1,4 n ciklohexános szek-butil-lítium oldatot. Néhány percig keverjük, utána 0,080 ml (0,555 mmól) dimetoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet - 78 °C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, Celit-en át szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat két szilikagél lemezen etil-acetáttal kifejlesztve kromatografáljuk. így 0,095 g olajat kapunk termékként, amelyet etil-acetátból kristályosítva 0,035* g 71,5-73 °C olvadáspontú anyaghoz jutunk. Az analízis eredményei a Ci3H17N206P összegképletre: mért: C % 47,84; H % 5,41; N % 8,65; P % 9,44. * Dietil-éterből egy második generációt kapunk (0,030 g; olvadáspont: 70-72 °C). II. módszer: 0,100 g (0,454 mmól) (S)-3-[(benziloxi-karbonil)amino]-azetidinon 2 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt 5 órán át forraljuk 0,241 ml (0,908 mmól) N,N-bisz(trimetilszilil)-trifluor-acetamiddal, amíg a szilárd anyag feloldódik. Utána hozzáadunk 0,200 ml dimetoxifoszforil-kloridot, és éjszakán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva nyerstermékként olajat kapunk, amelyből preparatív szilikagél vékonyrétegeken végzett kromatografálás után 0,061 g kívánt terméket kapunk. III. módszer: 0,112 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2- azetidinon 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra, majd hozzáadjuk 0,061 g kálium-terc-butanolát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet inert atmoszférában 5 percig keverjük, hozzáadunk 0,080 ml dimetoxi-foszforil-kloridot, és további 35 percig keverjük -78 °C-on. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, híg nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolításával és a nyerstermék olaj preparatív szilikagél vékonyréteg lemezeken való kromatografálásával 0,049 g kívánt terméket kapunk. IV. módszer 0,440 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidinon 15 ml diklór-metánnal készült oldatát 1,53 g bórax 10 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, és jeges fürdőben 0-5 °C-ra hűtjük. Elénk keverés közben 3,2 ml 5,07%-os nátrium-hipoklorit oldatot adunk hozzá; 1 óra múlva további 1,6 ml nátriumhipoklorit oldatot adunk hozzá, és még 1 órát keverjük 0-5 °C-on. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva (S)-3- [(benziloxi-karbonil)-amino]-1 -klór-2-azetidinont kapunk olajként. Az olajat 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 A pórusméretű szárított molekulaszitával keverjük, lehűtjük 0-5 °C-ra, és 0,2 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá 15 perc múlva. Az elegyet 30 percig keverjük, utána további 0,2 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá, majd 0-5 °C-on további 45 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajai 50 g szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 0,255 g olajhoz jutunk, amelyet etílacetát/dietil-éter elegyből kristályosítva 0,154 g kívánt terméket kapunk porként. számított: C % 47,56; H % 5,22; N % 8,54; P % 9,44' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
