187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására

1

187 685

2

2. példa:

{(S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 - -azetidinilj-foszfonsav-dikáliumsó.

0,063 g (S)-[l-(dimetoxi-foszfinil)-2 -oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 1. példa) feloldunk 1 ml vízmentes diklór-metánban, és 0,056 ml trimetil-szilil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük, utána dietilétert adunk hozzá, majd 0,010 ml vizet, mire a termék olajként kiválik az oldatból. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk 0,104 ml 1,84 n kálium-hidroxid oldat hozzáadásával. A vizet vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot aceton/dietil-éter eleggyel megszilárdítjuk, dietil-éterrel kétszer eldörzsöljük, és kiszűrve 0,064 g anyagot kapunk. A terméket HP20AG-n (a HP20AG makrópórusos sztirol/ divinil-benzol kopolimer; Mitsubishi Chemical Industries) víz-acetonitril gradienssel eluálva kromatografáljuk. A dikáliumsót eluálva 16 mg olajat kapunk, miután az eluálószert vákuumban eldesztilláltuk. Az olajat acetonitril/dietil-éter eleggyel megszilárdítjuk, kétszer eldörzsöljük dietil-éterrel, és a port kiszűrjük.

Az analízis eredménye a ChHuNjjOgPI^ * x H20 összegképletre:

számított: C % 33,50; H % 3,58; N % 7,10; P % 7,85;

mért: C 33,73; H % 3,41; N % 7,23; P %

8,03

3,33 7,18

3. példa:

(S)-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dimetil-észter.

0,250 g 3-[(fenil-acetil)-amino]-2-azetidinont oldunk 2 ml vízmentes dimetil-formamid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében. Az elegyet - 78 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,83 ml 1,4 n ciklohexános szek-butil-lítium oldatot, 8 percig keverjük, hozzáadunk 0,187 ml dimetoxi-foszforil-kloridot, és az elegyet -78 °C-on 45 percig keverjük. Telített nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk. Ezt vékonyréteg-kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva, így termékként olajat kapunk, amely dietiléterből kristályosodik. A szilárd anyagot etilacetát(dietil-éter)pentán elegyből átkristályosítjuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, és vákuumban megszárítva, 0,283 g cím szerinti vegyületet kapunk porként, amelynek olvadáspontja 77,5-81,5 °C.

Az analízis eredményei a C13H17N2Ó5P (312,27)

nwpckpnlptrp’

számított: C % 50,00; H % 5,49; N % 8,97; P % 9,92;

mért: C % 50,12; H % 5,15; N % 9,02; P % 9,8.

4. példa:

(S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 - -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.

0,100 g (S)-[l-(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 1. példa) oldunk 2 ml acetonitrilben, hozzáadunk 0,023 g tiokarbamidot, és az elegyet nitrogénatmoszférában 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feldolgozva higroszkópos port kapunk, amelyet vízmentes dietil-éterrel néhányszor eldörzsölve (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-tiuróniumsót kapunk.

A sót vízben feloldjuk, és átengedjük az oldatot kálium-ciklusú AGMP-50 kationcserélő gyantával töltött oszlopon, majd az eluátumból vákuumban eltávolítjuk a vizet, így a cím szerinti káliumsót kapjuk olajként, amely aceton/dietil-éter elegy hozzáadása után megszilárdul. Vízmentes dietil-éterrel kétszer eldörzsölve 0,066 g terméket kapunk elfolyósodó porként, amelynek olvadáspontja 63-67 °C.

Az analízis eredménye a CI2H14N206PK (352,33) összegképletre:

számított: C % 40,90; H % 4,00; N % 7,95; P % 8 79*

mért: C % 40,69; H % 4,12; N % 8,00; P % 8,6.

5. példa:

(S)-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.

A 4. példa szerinti eljárást követve, de az (S)-[l(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észtert (S)-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2- oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dimetil-észterrel (lásd 3. példa) helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 242-244 °C.

Az analízis eredménye a C12H14N205PK • 1/2 H20 összegképletre:

számított: C % 41,73; H % 4,38; N % 8,11; P % 8,07;

mért: C % 41,62; H % 4,20; N % 8,18; P %

8,49.

6. példa:

[3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-káliumsó.

0,2473 g 4 ml (3 : 7) dimetil-formamid/acetonitril elegyben előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszénhez hozzáadjuk 0,4945 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó (lásd 4. példa) 10 ml dimetil-formamid/acetonitril (3 : 7) eleggyel készült oldatát. Az elegyet 2 órán át hidrogénezzük. A ka-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6