187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 xil-csoportokat) tartalmaznak, először védeni kell ezeket a funkciós csoportokat, utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a védőcsoportokat a kapott termékről. A III általános képletü kiindulási azetidinonok számos eljárás valamelyikével állíthatók elő. Egy III általános képletü vegyület előállítható úgy, hogy egy XXV általános képletü olefint reagáltatunk előbb egy XXVI általános képletü (halogén-szulfonil)-izocianáttaI (előnyösen klór-szulfonil-izocianáttal), így egy XXVII általános képletü azetidinont kapunk. A XXVII általános képletü azetidinon reduktív hidrolízise egy XXVIII általános képletü N-szubsztituálatlan ß-laktümot eredményez. Az előbb leírt reakciósorozat részletesebb leírására vonatkozólag található utalás az irodalomban; lásd például Chem. Soc. Rév., 5, 181 (1976) és J. Org. Chem., 35, 2043 (1970). A XXVIII általános képletü azetidinon 3-helyzetébe egy aril-szulfonil-aziddal (például toluol-szulfonil-aziddal) vihető be azido-csoport, így egy XXIX általános képletü azetidinon-származékot kapunk. A reakció legjobban úgy megy végbe, ha előbb az azetidinon-nitrogént szilil-csoporttal (például terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenilszilil-csoporttal) védjük, a mag 3-helyzeténél valamilyen erős szerves bázissal (például lítium-diizopropil-amiddal) alacsony hőmérsékleten aniont hozunk létre, és utána az aniont toluol-szulfonil-aziddal reagáltatjuk. A kapott intermedier trimetilszilil-csoporttal védve van, és a N-védőcsoport ezt követő savas hidrolízisével vagy fluoridos szolvolízisével jutunk a XXIX általános képletü vegyülethez. A XXIX általános képletü 3-azido-2-azetidinon redukciója a megfelelő XXX általános képletü vegyületet eredményezi. A redukció katalitikus hidrogénezéssel (például csontszenes palládiummal vagy platina-oxiddal) vagy redukálószerekkel, például cinkkel vagy trifenil-foszfinnal hajtható végre. A 3-amino-2-azetidinon-származéknak a szakterületen ismert, előbb leírt eljárásokkal végzett acilezésével jutunk a III általános képletü megfelelő kiindulási anyaghoz, azaz egy XXXI általános képletű vegyülethez. Egy III általános képletü kiindulási anyag -amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent - előállítására szolgáló másik szintézis kiindulási anyagként egy XXXV általános képletü 6-(acilaminoj-penicillánsavat vagy ennek valamilyen sóját alkalmazza. Az irodalomban leírt eljárások adaptációjával 3-(acil-amino)-2-azetidinon kapható a megfelelő XII általános képletü 6-(acil-amino)penicillánsavból; lásd például Chem. Soc. Special Publication No. 28, 288. old. (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, 257. old.; és Synthesis, 494 (1977). Az irodalomban leírtak szerint 6-(acil-amino)penicillánsav vagy ennek valamilyen sója Raney nikkel alkalmazásával végzett redukcióval egy XXXVI általános képletü vegyületté deszulfurizálható. A reakció vízben a visszaforralás körülményei között megy végbe. Egy XXXVI általános képletü vegyület karboxilcsoportjának acetát-csoporttal való helyettesítése, majd ezt követő hidrolízis a XXXVII általános képletü megfelelő 3-(acil-amino)-2-azetidinont eredményezi. Egy XXXVI általános képletü vegyület réz(II)-acetáttal és ólom(IV)-tetraacetáttal valamilyen szerves oldószerben (például acetonitrilben) való reagáltatása a karboxilcsoport acetát csoporttal való helyettesítésével jár. A kapott vegyület hidrolízise kálium-karbonáttal végezhető nátriumborohidrid jelenlétében. Egy III általános képletü kiindulási vegyület - amely képletben R2 jelentése a hidrogénatom - előállítására szolgáló előbb leírt szintetikus eljárás egyik változatának lényege az, hogy először 6-amino-penicillánsavat deszulfurizálunk, majd a kapott vegyületet acilezéssel egy XXXVI általános képletü vegyületté alakítjuk, és az előbb leírt eljárás szerint nyerjük a XXXVII általános képletü 3-(acilamino)-2-azetidinont. Hasonlóképpen, az előbb leírt eljárás végrehajtható úgy is, hogy a XXXV általános képletü 6-(acil-amino)-penicilIánsav helyett 7-(acil-amino)cefalosporánsavat használunk. Az olyan III általános képletü azetidinonok - amely képletben R2 jelentése hidrogénatom; előállíthatok a XXXVIII általános képletü aminosavszármazékokból is. Az aminocsoportot először védjük (valamilyen „A” védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal). Utána a védett aminosavszármazék karboxilcsoportját egy XXXIX általános képletü aminnal - amely képletben Y jelentése alkil- vagy benzil-csoport - reagáltatjuk valamilyen karbodiimid jelenlétében, így egy XL általános képletü vegyületet kapunk. A XL általános képletü vegyület hidroxilcsoportját valamilyen klasszikus reagenssel, például metánszulfonil-kloriddal (a metánszulfonil-csoportot a következőkben „Ms” rövidítéssel jelöljük) valamilyen könnyen lehasadó csoporttá alakítjuk. A XLI általános képletü teljesen védett vegyületet valamilyen bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatva ciklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban végezzük visszafolyató hűtő alatt forralva, és egy XLII általános képletü vegyületet kapunk. Más módszer szerint egy XL általános képletü vegyület ciklizálása elvégezhető a hidroxilcsoportnak előzetesen valamilyen könnyen lehasadó csoporttá való átalakítása nélkül is. Egy XL általános képletü vegyület trifenil-foszfinnal és dietil-azodikarboxiláttal reagáltatva egy XLII általános képletü vegyületté alakul. A XL általános képletü vegyület gyűrűzárására előbb leírt két módszer mindegyike az R2 szubsztituenst hordozó szénatom szetereokémiájának inverzióját eredményezi. Egy XLII általános képletü azetidinon 1-helyzetéből a védőcsoport eltávolítása fémnátriummal végzett redukció útján történhet, ha Y jelentése alkilcsoport, és egy XLIII általános képletü intermediert kapunk. Ha Y jelentése benzilcsoport, akkor katalitikus (például csontszenes palládiummal) hidrogénezéssel először a megfelelő N-hidroxivegyületet kapjuk, amely titán-trikloriddal reagáltatva adja a XLIII általános képletü intermediert. Egy XLIII általános képletü vegyületből a védő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
