187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 tartalmú olajat kapunk, amelyet dietil-éter/pentán eleggyel eldörzsölve és utána dietil-éterrel mosva higroszkópos porrá dolgozunk fel. A szilárd anyagot vízben oldjuk, a pH-t híg kálium-hidrogénkarbonát oldattal 6,8-ra állítjuk, és a kapott oldatot 60 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. A terméket vízzel gyorsan eluáljuk, bepároljuk, és egyszer acetonitrillel és kétszer dietiléterrel eldörzsöljük, így 0,277 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 200 °C. Az analízis eredménye a C.4H18N508PSK2 • 1,77 H20 összegképletre: számított: C % 30,20; H % 3,88; N % 12,58; S % 5,76; P % 5,56; mért: C % 30,20; H % 3,65; N % 12,60; S % 5,65; P % 5,5. 25. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetilj-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-etil-észter. 0,030 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiiminoj-ecetsav 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,023 g N-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 0,031 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet körülbelül 4 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána a 29.A példában leírt hidrogenolízis alkalmazásával 0,060 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsóból (lásd 28. példa) előállított (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-káliumsó 1,7 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, a keverést nitrogéngáz atmoszféra alatt még 24 órát folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben újra oldjuk, a szűrlet pH-ját híg kálium-hidroxid oldattal 5,6-ra állítjuk, és az elegyet 8 ml HP-20 gyantán kromatografáljuk. A terméket acetonnal, dietil-éterrel, acetonitrillel és ismét dietil-éterrel eldörzsöljük, és megszárítva 0,057 g porhoz jutunk. A port vízben oldjuk, a pH-t híg sósavoldattal 2,5-re állítjuk, és körülbelül 10 ml HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,039 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet aceton/dietil-éter elegy bői kristályosítunk. 26. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azeddinilj-foszfonsav-(2-fluor-etil)-észter-káliumsó. A) (S)-{3-[(terc- Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil-foszfonsav-(2-fluor-etil)-észter-káliumsó. 50 ml foszforil-triklorid és 40 ml szén-tetraklorid elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 g 2-fluor-etanolt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumdesztillációval 88-98 °C-on 21,0 g (2-fluor-etoxi)-foszforil-dikloridot kapunk. 556 mg (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]azetidin-2-on 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát - 78 °C-on 1,94 ml 1,7 n n-butil-lítium oldattal elegyítjük. A rekacióelegyhez 30 perc múlva 0,39 ml (2-fluor-etoxi)-foszforil-dikloridot adunk 10 ml tetrahidrofuránban oldva, és - 75 °C-on 1 órát keverjük. A kapott elegyet utána élénk keverés közben 30 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 30 ml dioxán elegyébe öntjük 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és utána éjszakán át 5 °C-on hagyjuk állni. Az illékony részek ledesztillálása után HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva (eluálás vízzel, 20% acetont tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel) 0,420 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-(2-fluor-etil)-észter-káliumsó. 0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (S)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 23 °C- on. Az elegyet -20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,110 ml difenil-foszfinil-kloridot, és a kapott elegyet 2 órán át keverjük, így vegyes anhidridet kapunk. 0,210 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- -oxo-1 -azetidinil}-foszfonsa v-(2-fluor-etil)-észter-káliumsót oldunk 0,3 ml anizolban, és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, így (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-(2- fluor-etil)-észter-trifluor-acetátot kapunk porként. Egy órán át vákuumban szívatjuk, majd 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 °C-ra való lehűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Utána hozzáadjuk az azetidinon-származékhoz a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet. Éjszakán át 5 °C-on keverjük, utána az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon kromatografálva vizes eluálással tisztítjuk, majd HP-20-on kromatografálva (eluálás vízzel) 0,146 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170-215 °C (bomlás). Az analízis eredménye a C,,Hl4FN506PSK • ■ 2 H20 összegképletre: számított: C % 28,14: H % 3,83; N % 14,92; mért: C % 28,18; H % 3,63; N % 14,80. 27. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter-káliumsó. A) (S)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l-azetidinil}-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter-káliumsó. 0,557 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]azetidin-2-on 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 "C-on 1,94 ml 1,7 n n-butillítium oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, utána hozzáadjuk - 75 °C-on 0,42 ml 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
